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乳腺癌是在乳腺上皮組織出現的惡性腫瘤，99%發生在女性，其發病率位居全球女性癌癥之首。乳腺不是維持人體生命活動的重要器官，原位乳腺癌并不致命，但由于乳腺癌細胞喪失了正常細胞的特性，細胞之間連接松散，容易脫落。癌細胞一旦脫落，游離的癌細胞隨血液或淋巴液播散至全身，形成轉移性癌變，危及生命。
目前乳腺癌已成為威脅女性身心健康的常見腫瘤和第一“殺手”，已是當前社會的重大公共衛生問題。Ｒibociclib 暫譯名為瑞博西尼，其他譯名為瑞博西林、瑞布西利、瑞布昔利布等，代號 LEE-011。瑞博西尼的活性組分是游離堿，穩定成分是琥珀酸鹽，英文化學名為 Butanedioic acid，7-cyclopentyl-N，N- dimethyl-2-{［5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-yl］amino}-7H-pyrrolo［2，3-d］pyrimidine-6-carboxamide，中文化學名為琥珀酸 7-環戊基-N，N-二甲基-2-{［5-(哌嗪-1-基) -吡啶-2-基］氨基}-7H-吡咯并［2，3-d］嘧啶-6-羧酰胺。
琥珀酸瑞博西尼 (ribociclib succinate;)由瑞士諾華制藥有限公司(Novartis Pharmaceuticals Ltd)研制，是一種細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6(cyclin-dependent kinases4/6，CDK4/6)抑制藥，與細胞周期蛋白(cyclin)結合，促進細胞周期時相轉變，啟動 DNA 合成，調控細胞轉錄。CDK4/6 抑制藥可將腫瘤細胞阻滯于細胞周期的第一階段(G1 期)，從而起到抑制腫瘤增殖的作用。
該藥適用于治療絕經后婦女的激素受體陽性(hormonereceptor，HＲ + ) 和人表皮細胞生長因子受體-2 陰性(human epidermal growth factor receptor-2 － ，HEＲ2 － )的晚期或轉移性乳腺癌。2016 年 8 月 9 日獲美國食品藥品管理局(FDA)突破性療法資格，FDA 于 2016 年11 月 9 日接受諾華制藥有限公司瑞博西尼的新藥上市申請，作為一線治療藥物，與來曲唑組合用藥的治療組與安慰藥聯用的對照組比較，可減少疾病進展或死亡風險 (hazard ratio，HＲ) 達 44%［95% CI: (0429，0720);P＜0．01］，并顯著延長所有患者群體 9．3 個月無進展生存期(progress free survival，PFS)。FDA 給予優先審查，于 2017 年 3 月 17 日正式批準上市，商品名為Kisqali。
1．致畸、致突變 尚未對瑞博西尼進行癌病變研究。瑞博西尼無基因毒性，體外細菌回復突變 Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗及體內大鼠骨髓微核致染色體斷裂實驗均為陰性。
2 . 對生殖能力的影響 尚未在動物中對瑞博西尼進行影響生育力的研究。在大鼠和犬重復給予喂飼瑞博西尼的毒性研究中，每天給藥 1 次，連續 3 周，停藥1 周，大鼠給藥劑量為瑞博西尼≥75 mg·kg－1 ，犬的劑量為≥1 mg·kg－1，分別喂飼 26 及 39 周，觀察到雄性動物睪丸有萎縮性變化。大鼠和犬的睪丸出現生精小管上皮細胞的退行性變性，精子減少癥，附睪中管腔細胞碎片和大鼠附睪上皮細胞的空泡形成。
大鼠和犬的給藥劑量其全身藥物接觸量，根據藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)計算，分別相當于人用最高推薦日劑量600 mg AUC 接觸量的 1．4 和 0．03 倍。上述不良效應可能直接與睪丸生殖細胞抗增殖作用有關聯，導致生精小管的萎縮，但在大鼠和犬停止給藥 4 周后顯示可逆性趨勢。
3.動物藥理毒理學 在體內對犬進行心臟安全性研究，犬接觸類似于患者所接受瑞博西尼 600 mg 的推薦劑量，顯示與劑量和濃度相關的 QTc 間期延長。當藥物接觸量升高時，約為預期臨床藥物峰值濃度(C max )的 5 倍時，可能誘發室性期前收縮(prematureventricular contractions，PVCs)的發生。
瑞博西尼是一種細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6(cyclin-dependent kinases 4/6，CDK4/6)抑制藥，這些激酶與細胞 D-型周期蛋白(D-cyclin)結合，形成活性復合物后，對調節細胞周期進程和細胞增殖的信號通路中起關鍵作用。D-型周期蛋白復合物使視網膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma protein，pＲb) 磷酸化，調節細胞周期由 G1 期向 S1 期轉變，調控細胞轉錄，啟動 DNA 合成。
而瑞博西尼將細胞周期阻滯于G1 期，從而起到抑制腫瘤增殖的作用。在體外，瑞博西尼在乳癌細胞系中，能降低 pＲb 磷酸化使細胞周期停滯在 G1 期，并減緩乳癌細胞系的細胞增殖，在體內，大鼠人腫瘤細胞異種移植模型，單次給予瑞博西尼，能使腫瘤體積減少，此效應與抑制 pＲb 磷酸化有相關性。在患者雌激素受體陽性乳腺癌移植瘤模型的研究中，瑞博西尼與抗雌激素藥來曲唑聯用，與各藥單用比較，對腫瘤生長的抑制作用增加。
評價瑞博西尼對晚期乳腺癌患者 QTc 間期的影響，在單次給藥后和穩態時一式 3 份同步檢測心電圖中進行。一項納入 267 例患者的藥動學/藥效學分析研究，服用瑞博西尼劑量范圍為 50～1 200 mg，包括193 例患者服用 600 mg 劑量，分析結果提示，瑞博西尼對 QTc 間期的延長，與藥物濃度的增加有相關性。給予 600 mg 推薦劑量，在 C max 穩態時，QTcF 間期估算值從基線的均數變化為 22．9 ms［90%CI:(21．6，24．1) ms］。
瑞博西尼在 50～1 200 mg 劑量范圍內，無論是單次給藥還是多次重復給藥，其 C max 和 AUC 都顯示超正相關增加。重復給予 600 mg，每天 1 次，一般在 8 d 后達到穩態時，瑞博西尼幾何均數積蓄比為2．51(范圍 0．97～6．40) ［1-3］ 。2．3．1 吸收 瑞博西尼給藥后，達到 C max 的時間 t max 為1．0～ 4．0 h。
與空腹比較，進食高脂高熱餐(3．34 ～4．18 kJ)，其中，約 50%來自脂肪，35%來自碳水化合物，15%來自蛋白質，不影響對瑞博西尼的的吸收速率和程度。C max 幾何均值比值(geometric mean ratio，GMＲ)為1．00，90% CI:(0． 898，1．11)%; AUC inf GMＲ 為 1． 06，90%CI:(1．01，1．12)% 。
瑞博西尼在體外與人血漿蛋白的結合率約 70%，在(10～10 000) ng·mL－1范圍內與藥物濃度無關。在體內，瑞博西尼均等分布于紅細胞和血漿內，血與血漿的比值為 1．04。群體藥動學分析結果表明，穩態時表觀分布容積(Vss/F)為 1 090 L。
體內外研究表明，瑞博西尼在人體內主要通過肝臟細胞色素 CYP3A4 酶進行廣泛代謝。單次口服放射性標記瑞博西尼 600 mg，主要代謝途徑涉及氧化［脫烷基化，C-鍵和(或)N-鍵的氧合作用及2H-鍵的氧化反應］和其后的結合反應。
瑞博西尼的初級代謝物通過 N-乙酰化、硫酸化、半胱氨酸共軛結合，糖基化和葡萄糖醛酸化作用產生次級結合物。在循環中主要代謝衍生物約占 44%，包括代謝物 M13(CCI284，N-羥基化物)，M4(LEQ803，N-去甲基化物)和 M1(次級葡萄糖醛酸苷)等，其估算值約占總放射性的 9%，9%和 8%，分別為瑞博西尼接觸量的 22%，20%和 18%。
瑞博西尼的臨床療效和安全性主要來自母體化合藥，循環中代謝物的貢獻率可忽略不計。從糞便和尿中回收的代謝物中，未變化的原型藥物分別占 17% 和12%，代謝物 LEQ803 分別約占給藥量的 14%和 4%，其他代謝物的檢測量均小于 3%給藥劑量。
晚期癌癥患者口服瑞博西尼 600 mg，在穩態時，根據蓄積比值計算，血漿有效半衰期的幾何均值為 32．0 h 變異系數(coefficient of variation，CV)為63%，表觀口服清除率(CL/F)幾何均值為 25．5 L·h－1(CV=66%);表觀血漿末端半衰期(t 1/2 )幾何均值為(29． 7 ～ 54． 7) h。
健康受試者同樣口服瑞博西尼600 mg，CL/F 幾何均值為(39．9～77．5) L·h－1 。瑞博西尼主要地通過糞便消除，經腎臟消除的貢獻率較小。6 例健康男性受試者，單次口服放射性標記瑞博西尼后，92%總放射性劑量在服藥后 22 d 內被回收;糞便是排泄的主要途徑，約占 69%，尿中回收 23% 。
肝損傷患者:根據一項群體藥動學分析，其中，包括160 例肝功能正常患者和 47 例輕度肝損傷患者。輕度肝損傷患者(Child-Pugh 為 A 級)，對瑞博西尼的接觸量無影響。B 級肝損傷患者對瑞博西尼接觸量的幾何均數增加值＜50%，C max 增加值為 1．50，AUC inf 為1．32;C 級嚴重損傷患者幾何均數增加值 C max 為1．34，AUC inf 為1．29。
腎損傷患者:尚不清楚嚴重腎損傷患者［eGFＲ＜30 mL· min－1·(1．73 m 2 )－1］對瑞博西尼藥動學的影響一項群體藥動學分析表明，輕度腎損傷患者［eGFＲ 為(60～＜90) mL· min－1·(1．73 m 2 )－1］和中度腎損傷患者［eGFＲ 為(30～＜60) mL· min－1·(1．73 m 2 )－1］不影響對瑞博西尼的接觸量。
瑞博西尼適用于與芳香化酶抑制藥聯用，作為初始內分泌治療，用于婦女絕經后激素受體 HＲ + 陽性，HEＲ2 的晚期或轉移性乳癌治療。
劑型與規格 口服薄膜包衣片，每片含有效成分瑞 博 西 尼 200 mg，相 當 于 琥 珀 酸 瑞 博 西 尼254．40 mg。
推薦劑量為口服 600 mg(3 片200 mg 膜包衣片)，每天 1 次，連續服 21 d，接著停服7 d，28 d 為 1 個療程。是否與食物同服均可。薄膜包衣片應整片吞服，吞咽前包衣片不可咀嚼、壓碎或劈開。患者若服藥后發生嘔吐或缺少一次劑量，當天不可追加服用附加劑量，可按治療時間表，在下次服藥時間，繼續服下一次劑量。若與來曲唑或其他芳香化酶抑制藥同服，盡量在每天大約相同時間服藥，最好在早晨。
發生不良反應需要調整服藥劑量 起始服藥劑量為每天 600 mg(3 片 200 mg 包衣片)，首次減小劑量為每天 400 mg(2 片 200 mg 包衣片)，第 2 次減小劑量為每天 200mg(1 片 200 mg 包衣片)。若需要再次減小劑量，每天小于 200 mg，應停止治療。
研發公司對瑞博西尼所開展的15 項 臨 床 試 驗 研 究，已 完 成 11 項，僅 對 代 號 為MONALEESA-2 的Ⅲ期臨床研究，提供詳盡的安全性數據。此項臨床研究納入 668 例絕經后晚期乳腺癌婦女患者，接受瑞博西尼聯用來曲唑(簡稱治療組)與安慰藥加服來曲唑(簡稱對照組)進行對比試驗，聯用藥組接觸藥物的中位時間為 13 個月，其中，有 58%患者接觸時間≥12 個月。
聯用組有 45%患者因不良反應需要減低服藥劑量，而對照組僅為 3%。兩組分別有7%和 2%因不良反應永久終止治療，其主要原因是ALT 升高(4%)、AST 升高(3%)和嘔吐(2%);此外，兩組分別分別有 3 例(0．9%)和 1 例(0．3%)在治療期間死亡，治療組 3 例死亡的病因分別是疾病進展、3 級低鉀血癥和 2 級 QT 間期延長。最常見的、發生率≥20%的不良反應分別為中性粒細胞減少、惡心、疲乏、腹瀉、白細胞減少、脫發、嘔吐、便秘、頭痛和背痛等;實驗室檢測＞2%異常為 3 或 4 級中性粒細胞減少、白細胞減少、異常肝功能測試、淋巴細胞減少等。
[1]陳本川.治療晚期乳腺癌新藥——瑞博西尼(ribociclib)[J].醫藥導報,2017,36(08):945-951.