127-07-1 / 硫酸羥脲的作用

背景及概述^[1][2]

硫酸羥脲(Hydroxyurea，HU)是一種核糖核苷酸還原酶(RibonucleotideReductase，RR)抑制劑，現已作為化療藥物被用于黑色素瘤、頭頸部腫瘤等癌癥的治療。HU自1869年被合成以來就被應用于臨床，作為主要的抗腫瘤和抗病毒藥物。但是由于HU化學結構簡單并具有較強的親水性，因此導致其與靶蛋白特異性親和力低且代謝較快，從而使其在臨床上的進一步應用受到限制。并且HU有一定的副作用，主要表現為骨髓抑制、肝腎毒性以及致畸作用。因此，選擇HU增敏劑，使低劑量的HU就可以發揮較強的腫瘤抑制作用，至關重要。

藥理作用^[1]

HU是一種常見的RR抑制劑。RR廣泛存在于各種生物中，不僅可以催化四種核糖核苷酸還原、生成相應的脫氧核糖核苷酸，為DNA合成提供原料，也是DNA合成和修復的關鍵酶和限速酶，對細胞增殖和分化起著重要的調控作用。RR抑制劑則通過抑制RR的活性從而減少細胞內合成的脫氧核糖核苷三磷酸的數量，進而抑制DNA的合成及修復，此外RR抑制劑還可以通過抑制RR的活性誘導細胞周期阻滯，誘導細胞凋亡。

RR根據其輔助因子不同可分為三大類，分別為雙鐵－酪氨酰自由基類、腺苷鈷胺素類和SAM依賴鐵硫蛋白家族類，其中雙鐵－酪氨酰自由基類存在于真核生物中，雙鐵－酪氨酰自由基類的RR是由兩個相同的大亞基（R1）和兩個相同的小亞基（R2）組成。RR抑制劑根據作用耙點和作用機制不同可分為酶活性抑制劑和基因表達抑制劑，其中酶活性抑制劑又分為R1抑制劑和R2抑制劑。

R1抑制劑可通過發揮核苷類似物、底物類似物等作用從而抑制RR活性；R2抑制劑可通過直接滅活R2亞基上的酪氨酰自由基，或通過絡合作用抑制R2亞基的離子中心從而起到抑制RR的作用。R2抑制劑按照其作用方式不同分為自由基清除劑、鐵離子螯合劑和R1－R2聚合阻斷劑，其中HU就是一種典型的自由基清除劑。

HU—方面可以通過將自身的電子轉移至酪氨釀自由基，將酪氨酰自由基還原后使其失去RR活性，另一方面HU還可以還原雙鐵－酪氨酰自由基中的鐵，從而使RR活性被抑制；除此之外，HU還可以作為NO的供體，并抑制R亞基，從而發揮抑制RR的功能。HU抑制RR減少細胞內作為DNA合成原料dNTPs的數量，導致DNA無法正常合成，出現復制叉阻滯。隨著HU作用時間延長，復制叉阻滯發展為復制叉崩解，從而形成特殊的、只有一個斷端的DNA雙鏈斷裂。

已有研宄表明，重新啟動由于HU所致的崩解的復制叉，x射線交叉互補修復蛋白的參與是必不可少的。而XRCC3蛋白是重組蛋白Rad51蛋白焦點形成所必須的蛋白，提示Rad51蛋白介導的纖維連入侵參與了崩解復制叉的重新啟動。當HU作用時間進一步延長，崩解的復制叉不能被重新啟動，需通過Rad51介導的同HR進行崩解復制叉的修復。因此，HU作用時間不同所致的復制叉崩解的修復都與Rad51蛋白有關，但Rad51蛋白所介導的修復途徑不同。

應用^[2-3]

硫酸羥脲是一種作用于細胞周期S期的特異性抗惡性腫瘤藥物。臨床主要用于治療惡性黑色素瘤、胃癌、腸癌、乳癌、膀胱癌、頭頸部癌、惡性淋巴瘤、原發性肝癌及急、慢性粒細胞白血病，并與放療、化療合并治療腦瘤。近年來，隨著臨床應用范圍的不斷擴大，硫酸羥脲的許多臨床新用途逐漸被發現，在鐮狀細胞性貧血、β-地中海貧血、銀屑病、真性紅細胞增多癥、原發性血小板增多癥、艾滋病治療方面均取得了較好的療效。

不良反應^[2]

硫酸羥脲的不良反應發生率低，而且多數是可逆的。一項研究觀察了152例β地貧使用硫酸羥脲的患者，平均年齡為7.2（1～23）歲，平均隨訪2年，4例（2.7％）出現骨髓抑制，在停藥1周后恢復；2例出現腹瀉，停藥1周后恢復。所有6例患者恢復后再次使用羥基脲，其后耐受良好。未出現其它不良反應。硫酸羥脲在極低年齡嬰幼兒的安全性也已經得到證實。對6個月至1歲半的嬰幼兒HbS純合子或HbS復合β0地貧患兒隨機抽樣分組，治療組為服用液體或相應片劑硫酸羥脲20　mg/kg/d共2年。治療組96例，對照組97例，分別有83例和84例完成研究。

2組開始和結束時腎功能、腎小球濾過率等無明顯變化，不良反應僅限于輕至中度的粒細胞減少癥。表明即便是極低年齡的小兒使用硫酸羥脲也是安全的。長期使用硫酸羥脲的安全性，觀察了131例使用硫酸羥脲的HbS患者，平均隨訪達17年，其中9例出現中性粒細胞減少，8例出現血小板減少，2例現出一過性純紅細胞性再生障礙性貧血，均在停藥恢復后繼續使用硫酸羥脲。無1例出現骨髓增生異常綜合癥和腫瘤。對比使用硫酸羥脲長期應用的安全性，發現不良反應均輕微，不影響硫酸羥脲的應用。

制備^[4]

一種硫酸羥脲的制備方法：

1)將40g氫氧化鈉固體投入到250ml純化水中，用冰鹽水將溫度控制在20℃，投入氨基甲酸甲酯77g，攪拌下滴加110ml30％(w/v)羥胺水溶液，55min滴加完畢。滴加完畢后，保溫反應3h。

2)用84ml濃鹽酸(濃度37％)調pH到7.5，然后于60℃減壓蒸餾，蒸出約310ml水時，趁熱抽濾(除去析出的氯化鈉)。將濾液轉入三口瓶中，升溫至60℃，加入10g732陽離子樹脂(折干重)進行脫色10分鐘。

3)脫色完畢后，進行抽濾(過濾掉732陽離子樹脂)，濾液轉入三口瓶后進行攪拌降溫，降溫至3℃時，保溫50分鐘，進行抽濾，濾餅第一次用30ml水洗滌，第二次用20ml水洗滌，待無液體滴出時，抽濾完成，出料。在55℃干燥4小時，得到硫酸羥脲45.67g，總收率為60.1％，測得熔點為138.8℃。

主要參考資料

[1] 丙戊酸增加乳腺癌細胞對硫酸羥脲敏感性及其分子機制的研究

[2] 硫酸羥脲治療β地中海貧血進展

[3] CN201010119876.X硫酸羥脲片及其制備方法

[4] CN201510746358.3一種硫酸羥脲的制備方法