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羥基脲作為一種非烷化抗腫瘤和抗病毒藥物，最初于1869年由Dressier和Stein合成，隨后被用于治療SCD及真性紅細胞增多癥(PV)、原發性血小板增多癥(ET)、慢性粒細胞白血病(CML)和原發性骨髓纖維化(PMF)等骨髓增殖性疾病。其對頭頸部鱗癌、復發性轉移性卵巢癌有一定療效，與放射治療同時應用可作為放射增敏劑，亦可抑制HIV病毒在人體復制。被世界衛生組織列為“基本藥物”之一。羥基脲的臨床毒性主要衷現為骨髓抑制、皮膚毒性、輕度胃腸道毒性及肝腎功能異常。并足確認的遺傳毒物和動物致畸原，對人具有確切的致癌作用。
羥基脲主要用于治療慢性粒細胞白血病(慢粒)、黑色素瘤、慢粒的加速期和急變期、真性紅細胞增多癥，另對頭頸部原發性鱗癌、復發性轉移性卵巢癌等亦有一定療效．近年來，發現它對鐮狀細胞性貧血，地中海貧血．銀屑病等有肯定療效。還有研究報道稱，HU與核酸同類物DDl(didanosine)聯合用藥，可治療艾滋病，資料顯示治療一年后無明顯反彈。
羥基脲主要通過抑制核糖核昔酸還原酶(RR)產生藥理作用。RR是生物體內唯一能催化核糖核苷酸還原為相應脫氧核糖核苷酸(dNTP)的酶，HU通過選擇性滅活RR M2亞單位的酪氨酸自由基而抑制RR活性。RR的失活直接造成dNTPs生成減少，從而導致復制叉上的DNA聚合酶運動減慢并誘導增殖中的細胞DNA合成停止，細胞在S期死亡。
同時，由于DNA合成受阻而引起的dsDNA斷裂等DNA損傷也是HU產細胞毒性、抗腫瘤活性和致畸作用的重要原因 還有，Hu通過抑制DNA合成也會導致受損的DNA無法得劍修復，從而可以協同放療或其他烷化劑發揮抗腫瘤作用。
羥基脲可通過增加氨基端激酶(c·jun)mRNA的合成速率來調節其表達，從而誘導腫瘤細胞的分化。dNTPs的消耗亦促進r嘌呤、嘧啶抗代謝物的活性。羥基脲還能產生氧化應激，并在某些突變細胞中誘導胞質分裂停滯，此外，羥基脲還可能作用于某些金屬酶和基質蛋白酶4 羥基脲還可通過形成過氧化氫(H2O2)和硝基過氧化物而引起DNA堿基主要是T和C的損傷。見圖1
總之，羥基脲主要是通過抑制RR活性和阻礙DNA的合成與修復達到抗腫瘤的目的，因此，具有細胞高更新率的組織(例如造血組織、口腔、胃腸黏膜和皮膚)同樣容易受到羥基脲的抑制：這也是羥基脲在治療癌癥的同時產臨床副作用的主要分子機理。羥基脲主要通過抑制核糖核苷酸還原酶(RR)，造成dNTPs生成減少，導致細胞在S期死亡。羥基脲還可通過增加c-jun mRNA的合成速率，形成H2O2和硝基過氧化物，作用于某些金屬酶和基質蛋白酶等，通過多種途徑產生副作用。
羥基脲最常見的副作用是其對造血系統的可逆抑制作用，例如貧血、白細胞和血小板減少。幾乎所有服用羥基脲患者的紅細胞都會出現巨幼紅樣改變的全身性副作用大多是輕微的，包括疲勞、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉和發燒．罕見及嚴重的不良反應可能與長期用藥有關，包括全身性的，如嚴重的骨髓抑制；局限于皮膚、黏膜的，如口腔炎和腹瀉，甚至可能出現致命性胃腸潰瘍。
羥基脲長期治療可引起多種皮膚改變，Quattrone等將其分為9類：①皮膚萎縮、皮膚干燥和獲得性魚鱗病；②面部和肢端紅斑；③掌跖角化；④脫發；⑤皮膚和黏膜色素沉著；⑥皮肌炎樣皮損；⑦甲營養不良和甲黑線；⑧日光性角化稀和鱗狀細胞癌；⑨皮膚和黏膜潰瘍。HU的皮膚不良反成還包括一種特征性皮疹，Daoud等將此描述為：具有毛細血管擴張、紅斑、結垢和苔蘚樣匠疹的皮膚斑丘疹，通常出現在指問關節和掌指關節背部，類似于皮肌炎但無肌肉受累、羥基脲還能增強紫外線輻射作用，誘導產生基底細胞癌和鱗狀細胞癌，抑制P53的表達，特別是在17號染色體異常的情況下。
羥基脲的抗癌活性與其抑制核苷酸還原酶活性是成lF比的，它的作用機制是羥基脲中含有的-NHOH在體內能形成NO，NO與RR酶的hRRM2亞單位作用．通過滅活hRRM2蛋白中的酪氨酸自由基而使RR酶活性丟失，而發揮其抑制癌細胞增殖作用。圖2l為羥基脲與RR酶作用的晶體結構圖(PDB編號為IJPR)。
藥物要達到生物體的受體部位與其結合，脂溶性的大小有很大關系，因為藥物要透過細胞膜才能與受體結合，脂溶性越小，越不易被吸收。但HU分子量小和極性大，脂膜穿透能力較弱，這也是造成羥基脲毒副作用大和生物利用度低的主要原因。為降低其毒副作用，有必要增大它的脂溶性，使其更好地與受體部位結合以提高生物利用度。因而我們以羥基脲為先導化合物，合成了二個系列羥基脲類衍生物，其一為芐氧基脲前藥系列(1)，其二為N-芐基-N-芐氧基脲前藥系列(2)。
用ChemDraw Ultra7．O軟件計算設計合成的羥基脲前藥衍生物的ClogP，結果見下表：(表2．1)
由表2．1可以看出，羥基脲衍生物的ClogP值明顯大于HU，所以設計合成的目標化合物的脂溶性相對于HU來說，有明顯的提高。因而有利于藥物透過細胞膜，可能會使藥物生物利用度提高和藥物毒副作用降低。羥基脲的前藥衍生物可在體內的混合功能氧化酶(Mixed Function Oxidase，MFO)的作用下降解后釋放出活性成分，因而通過這一結構修飾，可望使羥基脲的半衰期延長。在生物體內，芳環相連的碳原子(芐位碳)易被氧化為相應的醇羥基代謝物。而在體內C-O鍵，C—N鍵常可以發生氧化脫烷基作用，由混合功能氧化酶催化完成，像非那西丁和普萘洛爾等，所以化合物HX-1～HY-12在生物體內，可能會產生脫芐基的反應。過程如下：
從細胞色素P450循環中可以看出，衍生物HX-1～HY-12經代謝后，就可能會還原成羥基脲，HU的藥效基團(-(C=X)NHOH；X=O，NH)將會暴露出來，發揮它的抗腫瘤活性。用Chem3D Ultra 7．0軟件對設計合成的HX-l～HX-6的基本結構進行三維結構分析，結構如下： (圖2．3)
用Chcra3D Ultra 7．0軟件對設計合成的HY-7～HY-12的基本結構進行三維結構分析，結構如下：(圖2 4)
由圖像結構處理，可以看出，芐基接上后，并沒有改變羥基脲的三維結構，所以衍生物吸收后，被細胞色素P450代謝后，羥基脲就能以完整結構發揮作用，不會改變它的抗腫瘤活性。目標化合物是在羥基脲的基礎上，增加了芳香基或取代芳香基，使化合物的分子量和脂溶性都增加了，空間結構也發生了改變，這些變化可能使化合物的吸收增加，同時，在體內具有相應的酶代謝，使羥基脲的活性基團暴露出來，發揮它的抗腫瘤活性。這可能會使目標化合物的生物利用度有所提高，活性增強，毒副作用降低。
[1]趙倩楠,劉若璇,張舒曼,周粵閩,呂玉泉,ZHAO Qiannan, LIU Ruoxuan, ZHANG Shuman, ZHOU Yuemin, LYU Yuquan- 《河南大學學報（醫學版）》2018年1期
[2]陸小三2007- 南昌大學;南昌大學醫學院:藥物化學