127852-28-2 / 棘孢木霉及在合成(r)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇中的應用

背景技術

含芳香基的手性醇是多種手性藥物合成的關鍵手性中間體。阿瑞吡坦(Aprepitant),商品名:Emend⑧,化學名稱:5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基-]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮基。2003年美國食品和藥物管理局(FDA)批準阿瑞吡坦用于高度致吐化療方案所致惡心、嘔吐的藥物，它是一個全新機制的鎮吐藥物-NK-1受體拮抗劑。NK-1受體拮抗劑對各種致吐刺激具有廣泛的鎮吐作用，且在遲發性嘔吐中作用突出。阿瑞吡坦是目前唯一應用于臨床的NK-1受體拮抗劑。此外,阿瑞吡坦還具有治療抑郁及其他精神疾病的作用。阿瑞吡坦與5-HT3受體拮抗劑、地塞米松合用被列為高致吐化療和延遲性嘔吐的標準藥物治療方案。目前，阿瑞吡坦被認為是效果最好的化療后止吐藥之一。(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇是阿瑞吡坦合成的關鍵手性中間體,獲得對映體純的1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇是合成阿瑞吡坦的關鍵步驟之一。

制備方法

采用傳統的化學法制備(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇,需要使用價格昂貴的金屬催化劑,如銠、釕等,而且會對環境造成污染。利用生物法制備(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇具有反應條件溫和、立體選擇性高、環境友好等優點。

法國羅地亞有限公司的Gelo-Puji等(Microbialandhomogenousasymmetriccatalysisinthereductionof1-[3,5-bis(trifluoromethy1)phenyl]ethanone[J].Tetrahedron:Asymmetry，2006,17:2000-2005)報道了采用開菲爾乳桿菌(Lactobacilluskefir)和黑曲霉(Aspergillusniger)可還原[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙酮得到(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇，其中以開菲爾乳桿菌(Lactobacilluskefir)轉化[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙酮時，底物初始濃度為5mmol/L,反應16小時的產率為100%,ee值大于99%;當底物濃度提高到50mmol/L,反應16小時后產率僅為13%;底物濃.度增至200mmol/L時，反應16小時的產率為2%,延長反應時間到96小時后,產率為31%。因該菌種只在底物濃度偏低時才能獲得較高的產率,不適合工業化應用。

印度Vankawala等(EfficientSynthesisof(1R)-[3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]Ethanol，aKeyIntermediateforAprepitant,anNK-1ReceptorAntagonist[J].SyntheticCommunications,2007,37:3439-3446)報道了以外消旋的[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇為底物，乙烯醋酸酯作為?；荏w,通過南極假絲酵母脂肪酶(Candidaantarcticalipase-B,CAL-B)催化(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇生成(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯,而外消旋體中的S-型醇不發生反應，繼而再用.鹽酸水解(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯可得到(R)-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙醇,產率為84%,ee值大于99%,反應式如下: