127852-28-2 / （R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的合成

概述

（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇是合成止吐藥阿瑞匹坦（Aprepitant）的重要手性中間體，阿瑞吡坦是2003年美國食品和藥物管理局（FDA） 批準上市的減少嘔吐和延遲性嘔吐的藥物[1]，同時該醇也是NK1 受體拮抗劑和合成抗抑郁藥的重要手性中間體[2-4]，目前已經報道的關于（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇的合成方法主要有化學法與生物法兩類，盡管上述兩種方法都取得了比較好的結果，但是這兩類方法仍存在很多缺點。對于化學法，要使用空氣敏感的催化劑，操作難度大；對于生物法，使用生物細胞發酵的方法不利于后期的分離純化，并且轉化率也不高[5]；另外，使用酶法制備得到（R）-1-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]乙醇需要添加價格昂貴的輔酶。為解決上述問題， 本文介紹了一種化學-生物合成拆分的方法，可采用較廉價的試劑及酶，在條件溫和的情況下反應， 即可得到高光學純度的產物。

合成

外消旋3，5-雙（三氟甲基）苯乙醇的兩種合成路線:

方法一 a NaBH4，2%NaOH，CH3OH，icebathb HCl，pH=7.0

方法二 Pd/C， CH3OH， rt

反應過程為：

方法一：將3，5-雙三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，冰浴下，滴加2%硼氫化鈉的氫氧化鈉溶液，反應2h后，用鹽酸調至無氣泡冒出，蒸餾除去甲醇溶劑，冷卻后用二氯甲烷萃取，干燥濃縮后即可得到外消旋產物。

方法二：在高壓釜內，將3，5-雙三氟甲基苯乙酮溶解在甲醇中，室溫下，加入5wt% Pd/C，用量為5 wt%，在壓力2.5 MPa下反應4h，過濾除掉鈀碳，旋蒸除掉溶劑后也可得到外消旋產物。

兩種合成方法的比較

兩種合成方法產率均在95%以上，硼氫化鈉還原法試劑廉價易得，但后處理萃取操作較Pd/C還原法復雜且損失大，產物中有較多硼酸雜質不易除去，硼酸的存在，加大了含量等分析難度，并影響后續拆分酶的效果。Pd/C 還原法操作及后處理簡便，催化劑價格較硼氫化鈉貴，設備用到了高壓釜，但所得產物較純，考慮到后續分析及拆分，為排除產物不純對拆分的影響，實驗中采用Pd/C 還原法制備得到的外消旋的3，5-雙三氟甲基苯乙醇進行實驗。

參考文獻

[1] 聶映，畢小玲，尤啟東. 阿瑞吡坦能預防所有實驗性致吐刺激物（包括順鉑）導致的嘔吐[J]. 中國新藥雜志， 2006，15（3）:238-239.

[2] Wang N Q， Huang J， Wang P， et al. Purification andcharacterization of a new carbonyl reductase from Leifsoniaxyli HS0904 involved in stereoselective reduction of 3，5-
bis（trifluoromethyl） acetophenone[J]. Journal of MolecularCatalysis B: Enzymatic，2013， 92: 1-6.

[3] 吳沁航， 李建其， 王旻. 3，5-雙三氟甲基苯乙醇的手性毛細管電泳拆分[J]. 中國現代應用藥學雜志， 2007， 24

[4]: 256-259.[4] 王普，蘇會貞，何軍邀，等.離子液體/緩沖液兩相體系中熱帶假絲酵母不對稱還原制備（S）-1-[3，5-雙（三氟甲基） 苯基] 乙醇[J]. 高校化學工程學報， 2012， 2 （26）:
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