手機掃碼訪問本站
微信咨詢
肝細胞癌（HCC）是成年人最常見的慢性癌癥，也是全球癌癥相關死亡的第三大原因。手術切除腫瘤以及肝移植被廣泛運用于HCC患者的臨床治療種，然而HCC患者的預后結果卻差強人意，其中很重要的原因是由于腫瘤細胞對化療藥物產生耐藥性，因此，新型化療藥物的研究迫在眉睫。
組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）對小鼠的體內的腫瘤具有有效和顯著的抑制作用。羅米地辛是將其從革蘭氏陰性細菌中分離的HDACis，也被稱為968號青紫色桿菌號，羅米地辛是目前臨床領域針對外周T細胞淋巴瘤，應用最成功和使用最廣泛的HDACi之一。然而，羅米地辛在包括HCC在內的實體腫瘤治療中的作用仍處在在研究階段。
研究表明：HDACi通過激活多種癌細胞中凋亡細胞，從而誘導癌細胞死亡。細胞凋亡是一種活躍的細胞死亡形式，它是由幾種抗癌化療藥物引起的。Caspase-9是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase）家族的重要成員，進一步激活其他caspase成員，包括激活caspase級聯機制，進而導致細胞凋亡。Caspase-3是細胞凋亡的關鍵執行者，因為它在許多關鍵蛋白質如核酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的蛋白水解分離中起極其重要的作用。
細胞外信號調節激酶（ERKs），c-Jun N末端激酶（JNKs）和p38 MAPKs在蛋白激酶級聯反應中的作用在細胞生長，分化和凋亡的調節中起關鍵作用。Erk信號通路可以響應多種細胞外刺激（如生長因子，有絲分裂原和細胞因子）而被激活，是癌癥診斷和治療的重要靶點。JNK有效且優先被各種環境壓力因子激活，包括紫外線，神經酰胺和炎性細胞因子。當JNK作為二聚體激活時，它可以轉移到細胞核并通過其對c-Jun的作用調節轉錄。
在本研究中，用羅米地辛和DMSO（陰性對照）和5-氟尿嘧啶（陽性對照）培養人體HCC細胞系。然后通過細胞增殖試驗和流式細胞術測定細胞的活力和凋亡。通過蛋白質印跡測量蛋白質濃度和表達變化。隨后，將Huh7細胞皮下接種到裸鼠中，用于進一步探測羅米地辛在體內的腫瘤抑制作用。羅米地辛治療導致細胞周期停滯在G2/M期。G2/M期阻滯通過p21/cdc25C/cdc2/cyclinB蛋白的改變抑制HCC細胞的增殖。與羅米地辛組相比，陰性對照組的腫瘤大小顯著更大，并且在羅米地辛組中未觀察到體重的顯著減少。
通過實驗可以證實羅米地辛對HCC細胞生長抑制的途徑以及藥理學原理。需要進一步的研究來確定羅米地辛敏感性和抗性的分子基礎，這可能會促進有效組合治療策略的發展。生物標志物的發現，由于中國是HCC治療的重要中心之一，研究小組計劃進行首次人體研究，以研究羅米地辛在HCC患者中的安全性，初步療效，藥效學和藥代動力學。