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鹽酸哌羅匹隆水合物( Perospirone hydrochloridehydrate) [1~5](以下簡稱鹽酸哌羅匹隆) 化學(xué)名：順- N-[ 4- [ 4- ( 1，2- 苯并異噻唑- 3- 基) - 1- 哌嗪基] 丁基] 環(huán)己烷- 1，2- 二甲酰亞胺單鹽酸鹽二水合物，為苯并異噻唑衍生物，是由日本住友制藥公司研制的非典型抗精神病藥物，于2001 年首次在日本上市。鹽酸哌羅匹隆主要抑制對D2 受體和對5- HT2A 受體，治療精神病的作用明顯，改善精神分裂癥陰性癥狀作用較典型抗精神病藥物強(qiáng)，改善精神分裂癥陽性癥狀作用強(qiáng)度與之相似，而錐體外系副作用較小。作為新型非典型抗精神病藥物，哌羅匹隆有著廣泛的應(yīng)用前景。
對大鼠體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，哌羅匹隆及其活性代謝物羥基哌羅匹隆(ID-15036)呈劑量依賴性地抑制D2 受體和5 -HT2A受體。較低劑量(0.1 mg· kg-1 )時(shí)，PER優(yōu)先占領(lǐng)5 -HT2A受體，而對D2 作用很?。辉诟邉┝?1.0，5.0 mg· kg-1 )時(shí)，對2者的作用幾乎相同，而ID-15036在高劑量時(shí)，更傾向于作用5 -HT2A受體。為研究人體內(nèi)PER是否對D2 受體和5 -HT2A受體有相似的親和力，將20名健康志愿者分為4 組，①安慰劑；②4mg· d-1 PER；③20 mg· d-1帕羅西?。虎?0 mg· d-1帕羅西汀+ 4mg· d-1 PER，進(jìn)行雙盲試驗(yàn)，檢測血液中皮質(zhì)醇和催乳素水平。結(jié)果第2組增加催乳素濃度的作用明顯高于第1組，而第4組較第3組可顯著降低皮質(zhì)醇濃度。表明PER對人腦中的D2 受體和5 -HT2A受體也都有拮抗作用。哌羅匹隆對5 -HT1A受體有強(qiáng)的親和力(Ki=2.9 nmol· L-1 )，其激動(dòng)作用使多巴胺的釋放增加至原來的270%。同時(shí)，藥物對D2 受體和對5 -HT2A受體也有很強(qiáng)親和力 (Ki分別為1.40，0.01 nmol.L-1 )。哌羅匹隆對腎上腺素α受體、阿片受體、GABA受體也有較弱的親和力。推測哌羅匹隆主要是通過對5 -HT1A受體的激動(dòng)作用和對D2 受體、5 -HT2A受體的拮抗作用共同達(dá)到抗精神病的作用。
用于治療精神分裂癥。
飯后口服。成人初始劑量為每次4mg，每天3次，依反應(yīng)逐漸增加劑量。維持量每日12～48mg，分3次于飯后服用。根據(jù)年齡和癥狀適當(dāng)增減劑量，每日最大用量不得超過48mg。
1）吸收：口服吸收快，健康人單次口服PER4，8 mg，tmax分別為1.7和1.4 h；單劑量口服4 mg時(shí)，Cmax分別為1.9，5.7 ng· mL-1。多次給藥時(shí)(4 mg· d-1 ×3d)，Cmax和tmax與單次給藥基本相同。3名精神分裂癥患者口服給藥后，測得血漿中的PER活性代謝物ID-15036 的AUC0 ～ 8h約是PER的8.5倍。
2）分布：給♂大鼠單劑量口服14 C標(biāo)記的PER(CO-PER)和異噻唑14C-PER
(TH-PER)10 mg· kg-1，1 h內(nèi)血清放射性物質(zhì)達(dá)到最大，分別為499，446 ng· Bq· g；然后，血清中放射性物質(zhì)很快降低，于168 h時(shí)，達(dá)到最低，為2 ng· Bq· g-1；在服藥24 h后，眼球中放射性物質(zhì)達(dá)到最大，分別為576，3449 ng· Bq·g-1；然后緩慢降低，第26周，達(dá)到120，314 ng· eq·g-1 ，眼球中放射性物質(zhì)的半衰期分別為197，126 d。表明，PER在體內(nèi)分布廣泛，與血漿蛋白結(jié)合能力差。10名健康志愿者每日口服藥物32 mg，達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，平均滯留時(shí)間(MRT)為1.2 h，藥物在體內(nèi)蓄積很小。
3）代謝：藥物消除半衰期t1/2為2.5 h。對藥物體外代謝機(jī)制進(jìn)行研究，用14 C標(biāo)記的PER研究大鼠、猴和酵母微粒體表達(dá)的P450酶。經(jīng)大鼠肝S9酶的主要代謝物是母藥通過丁烯鏈斷鍵得到的MX9和ID-11614；但是，仍能監(jiān)測到一些低濃度的丁烯鏈未斷裂以及環(huán)己烷水合的代謝物。對猴肝S9酶孵化10 min，主要代謝物是羥基化哌羅匹隆ID-15036和環(huán)己烷的水合物，孵化60 min后，丁烯鏈斷裂的代謝物ID-15001 增加，一些未知的代謝物濃度增至20%。對人肝S9 酶孵化10 min主要代謝物是ID-15036和環(huán)己烷的水合物，且仍能檢測到未知代謝物。培養(yǎng)孵化60 min，未知代謝物和丁烯鏈斷裂的代謝物增加。各種代謝物的比例有個(gè)體差異。
對人肝微粒體酶研究結(jié)果表明，PER通過CYP1A1、CYP2C8、CYP2D6 和CYP3A4 酶發(fā)生羥基化、N-去烷基化以及S-氧化等，從而產(chǎn)生17種代謝物。但在這些代謝物中，僅有羥基化的PER(ID-15036)有治療精神分裂癥的藥理活性。ID-15001和MX9以及未知代謝物也是主要代謝物質(zhì)。酵母微粒體表達(dá)的P450 酶體外代謝研究表明，CYP1A1、CYP2C8、CYP2D6、CYP3A4是PER代謝的主要酶，尤其是CYP3A4。這些結(jié)果揭示，經(jīng)人肝S9和經(jīng)肝微粒體酶代謝的主要途徑有環(huán)己烷環(huán)水合、丁烯側(cè)鏈的氧化以及S-氧化。這些也是大鼠和猴S9酶的主要代謝物，但是代謝物的比例存在種族差異。老年人服用PER后，消除減慢，若肝功能不全是輕度，可能不影響PER的消除。
4）排泄：單次口服哌羅匹隆4，8 mg；48 h后，在尿液中，僅觀察到0.25%和0.36%的原型藥物。腎臟功能減退時(shí)，會(huì)使大部分的產(chǎn)物排泄減慢。經(jīng)放射性物質(zhì)發(fā)光圖譜分析尿液發(fā)現(xiàn)，尿液中14 C標(biāo)記的PER(CO-PER)于168 h濃度達(dá)到最高，異噻唑14C-PER(TH-PER)在24 h時(shí)濃度最高。除原型藥物，在大鼠的血清和眼球中，也發(fā)現(xiàn)了一些代謝物，無種族特異性，因?yàn)樵赟D大鼠和短尾猴體內(nèi)，也發(fā)現(xiàn)了這些物質(zhì)。在服用14 C標(biāo)記的PER(CO-PER)后檢測的眼球中的放射性物質(zhì)中，代謝物ID-15036、MX9以及原型藥物的比例較大；在服用異噻唑14C-PER(TH-PER)后檢測的眼球中，放射性物質(zhì)如代謝物ID-11614幾乎占放射性物質(zhì)的50%，隨著時(shí)間的推移，極性放射性物質(zhì)呈線性減少。
據(jù)國外研究數(shù)據(jù)，哌羅匹隆在日本獲準(zhǔn)上市前的研究中，429例中有267例（62.2%）發(fā)生不良反應(yīng)。主要為靜坐不能109例(25.4%)，震顫65例(15.2%)，肌強(qiáng)直52例(12.1%)，構(gòu)音障礙45例(10.5%)等錐體外系癥狀，失眠93例(21.7%)，困倦59例(13.8%)等精神神經(jīng)癥狀。臨床實(shí)驗(yàn)室檢查異常有催乳素升高27.5%(28例/102例)，CK(CPK)升高7.2%(23例/318例)，AST(GOT)升高3.4%(13例/381例)，ALT(GPT)升高3.4%(13例/381例)等。嚴(yán)重不良反應(yīng)：
1）惡性綜合征（不足0.1％-5％）：出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)不能性啞癥、強(qiáng)烈肌強(qiáng)直、吞咽困難、心率加快、血壓波動(dòng)、出汗等表現(xiàn)。發(fā)熱時(shí)須停藥，降溫、補(bǔ)充水分，同時(shí)給予對癥治療。本癥發(fā)病時(shí)，多有白細(xì)胞增加、血清CK(CPK)上升的情況，也有伴隨肌紅蛋白尿的腎功能降低的情況。持續(xù)高熱，有發(fā)展惡化為意識障礙、呼吸困難、循環(huán)衰竭、脫水癥狀及急性腎竭而死亡的情況。
2）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(不足0.1-5%)：長期給藥會(huì)出現(xiàn)嘴部的不隨意運(yùn)動(dòng)，停藥后仍然可能持續(xù)，因此要充分觀察，必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶ΠY處置。
3）麻痹性腸梗阻（發(fā)生率不明）：引起腸麻痹(食欲不振、惡心、嘔吐、明顯便秘、腹部飽脹或弛緩以及腸內(nèi)物質(zhì)的滯留等癥狀)，會(huì)發(fā)展為麻痹性腸梗阻，因此出現(xiàn)腸麻痹時(shí)，應(yīng)停藥。由于本品在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(狗)中具有止吐作用，考慮到會(huì)使惡心、嘔吐反應(yīng)不顯現(xiàn)，應(yīng)加以注意。
4）抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(SIADH)(不足0.1-5%)：出現(xiàn)過伴有低鈉、低滲血癥，尿中鈉排泄量增加，高滲尿，驚厥，意識障礙等的抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征，應(yīng)停藥并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幹茫缦拗茢z取水分等。有報(bào)導(dǎo)抗精神病藥的大劑量、長期給藥是出現(xiàn)SIADH的危險(xiǎn)因素。
5）驚厥(發(fā)生率不明)：出現(xiàn)過驚厥，在認(rèn)為異常時(shí)，停藥并給予適當(dāng)?shù)奶幹谩?/p>
6）橫紋肌溶解癥(發(fā)生率不明)：出現(xiàn)過橫紋肌溶解癥，如出現(xiàn)肌肉痛、無力、CK(CPK)上升、血中及尿中肌紅蛋白上升等情況時(shí)，應(yīng)立即停藥，并給予適當(dāng)?shù)奶幹?。?yīng)注意避免橫紋肌溶解癥引起的急性腎竭發(fā)生。
7）中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、嗜睡、失眠、癲癇、錐體外系反應(yīng)、激越、狂躁、譫妄等。此外還有一些嚴(yán)重不良反應(yīng)，如粒細(xì)胞缺乏癥、糖脂代謝異常。
a.白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏癥：潛在致白細(xì)胞減少/粒細(xì)胞缺乏癥風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)詢問患者的既往病史，有骨髓抑制或白細(xì)胞減少者禁用或慎用此類藥品。應(yīng)嚴(yán)格按照說明書的要求，在用藥前、治療中及停藥后監(jiān)測患者血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，確保用藥安全。提醒患者密切關(guān)注相關(guān)癥狀，如果出現(xiàn)發(fā)燒、虛弱、嗜睡、咽喉痛等，應(yīng)及時(shí)就診。
b.糖脂代謝異常：可致患者血脂升高、體重增加、血糖升高或者糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)生在處方此類藥品時(shí)，應(yīng)了解患者糖尿病、高血脂病史，掌握患者高血糖、高血脂的風(fēng)險(xiǎn)因素，必要時(shí)監(jiān)測患者血糖、血脂及體重指標(biāo)，如出現(xiàn)相關(guān)異常，及時(shí)采取措施，確保用藥安全。提醒患者密切關(guān)注自身體重及高血糖癥狀（如煩渴、多尿、多食、乏力等），如有不適，及時(shí)就診。
哌羅匹隆和其他藥物主要通過代謝環(huán)節(jié)發(fā)生相互作用。體外研究肝微粒體酶在哌羅匹隆分別和二環(huán)己丙醇、氟硝西泮、氟哌啶醇以及安定合用時(shí)的變化情況，發(fā)現(xiàn)當(dāng)服用以上這些藥物100 mg· mL-1 ，哌羅匹隆的代謝物的量減少到45% ～ 73%；而服用<1 mg· mL-1時(shí)，哌羅匹隆代謝物的量沒有明顯變化。表明這些藥物可能作用于哌羅匹隆的代謝過程。
研究表明，PER和低劑量卡馬西平合用，不僅能治療精神分裂癥狀，而且有效抑制錐體外系癥狀的產(chǎn)生。主要原因可能是卡馬西平是CYP3A4酶的誘導(dǎo)劑，而此酶是PER的主要代謝酶。因此，卡馬西平影響了PER的主要代謝途徑，合用時(shí)，加速PER的代謝，母藥濃度減少，而活性代謝物ID-15036 的血藥濃度增加。研究表明，CYP2D6抑制劑奎尼丁對PER代謝影響不顯著；CYP2C8抑制劑槲皮素和CYP3A4抑制劑酮康唑呈濃度依賴性的減少PER經(jīng)人肝微粒體酶的代謝。10 mmol的槲皮素抑制了PER代謝的近60%，當(dāng)PER與槲皮素和酮康唑合用時(shí)，要注意調(diào)整劑量。
下列情況慎用：
（1）肝、腎損害患者（發(fā)現(xiàn)肝、腎損害動(dòng)物（大鼠）模型中本品的血藥濃度升高）；
（2）患有心血管疾病、低血壓或懷疑患有這些疾病的患者（有時(shí)會(huì)出現(xiàn)一過性低血壓）；
（3）帕金森氏癥患者（可能會(huì)加重錐體外系癥狀）；
（4）癲癇等痙攣性疾病患者或有既往病史患者（可能會(huì)降低痙攣閾值）
（5）藥物過敏癥患者；
（6）伴有脫水、營養(yǎng)不良狀態(tài)等的身體疲弱患者（易引起惡性綜合征）；
（7）有既往自殺企圖和自殺念頭的患者（可能會(huì)使癥狀惡化）；
（8）有糖尿病或既往史的患者、或者有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危險(xiǎn)因素的患者（出現(xiàn)過血糖值上升）。
需注意事項(xiàng)：
(1)由于伴隨惡性綜合征出現(xiàn)的CK(CPK)上升、且有本品使CK(CPK)升高的情況，在充分觀察認(rèn)為有異常的情況下，進(jìn)行中止給藥等適當(dāng)?shù)奶幹谩Ｔ谄渌咕癫∷幬镏?，也有劑量的急劇增加?dǎo)致出現(xiàn)惡性綜合征的報(bào)導(dǎo)；
(2)由于本品可能引起困倦，導(dǎo)致注意力、集中力及反射運(yùn)動(dòng)能力等降低，注意不要讓正使用本品的患者從事駕駛等伴有危險(xiǎn)的機(jī)械操作；
(3)由于本品會(huì)導(dǎo)致興奮、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、緊張和沖動(dòng)控制障礙等陽性癥狀加重，需注意觀察，一旦出現(xiàn)癥狀惡化，需采取適當(dāng)處理，采用其他治療措施；
(4)由于本品在動(dòng)物(犬)實(shí)驗(yàn)中具有止吐作用，可能會(huì)掩蓋其他藥物中毒或腸梗阻、腦瘤等疾病引起的嘔吐癥狀，應(yīng)加以注意；
(5)由于食物可影響本品的吸收，建議餐后服用(空腹時(shí)給藥的吸收情況較進(jìn)食后給藥低)；由于本劑易被肝酶代謝，血中濃度易于變化，特別是在肝和腎損害的患者、高齡患者、與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等代謝抑制劑并用的患者體內(nèi)，有血藥濃度升高的可能，因此要充分觀察，慎重給藥。
(6)有報(bào)道服用本品治療時(shí)曾發(fā)生不明原因的猝死。伴有老年癡呆癥的精神行為患者死亡率增高風(fēng)險(xiǎn)。國外文獻(xiàn)報(bào)道對認(rèn)知障礙有關(guān)的精神病高齡患者的17例臨床試驗(yàn)中，與本藥同類的非典型抗精神病藥物組的死亡率比安慰劑組高1.6-1.7倍。
(7)動(dòng)物(雌性大鼠)的慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，1mg/kg以上的劑量可致骨量(骨密度)減少，病理顯示骨量減少。這些發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是由于催乳激素上升而引起的雌激素分泌受到抑制所致，其他抗精神病藥(氟哌啶醇等)中也有同樣的現(xiàn)象。
1）順-N- 4- 溴丁基- 六氫鄰苯二甲酰亞胺(4) 的制備
將46.5 g ( 0.304 mol) 順- 六氫鄰苯二甲酰亞胺( 2) 溶于250 mL N，N- 二甲基甲酰胺中，加入12.8 g( 60%，0.32 mol) 氫化鈉，室溫?cái)嚢? h，加入328.5 g( 1.52 mol) 1，4- 二溴丁烷( 3) ，室溫?cái)嚢? h，加水，甲苯提取，蒸餾回收甲和1，4- 二溴丁烷后得85 g化合物4，含量>98% (HPLC) ，收率97.7%。
2）3- ( 哌嗪- 1- 基) - 1，2- 苯并異噻唑( 9) 的制備
將60 g( 0.354 mol) 3- 氯- 苯并異噻唑( 7) ，120 g( 1.395 mol) 哌嗪和60 g ( 0.76 mol) 吡啶混合，回流反應(yīng)10 h，加入甲苯，過濾，甲苯層用水洗，無水硫酸鎂干燥，蒸餾得粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶得55.3 g化合物9，m.p.90～92℃，含量98.8% ( HPLC) ，收率71.4%。
3）哌羅匹隆游離堿( 8) 的制備
將20.3 g( 92.6 mmol) 化合物9，32 g( 11.1 mmol)化合物4、15.3 g( 11.1 mmol) 碳酸鉀、2.3 g( 1.4 mmol)碘化鉀加入到500 mL 圓底瓶，攪拌加熱至90℃，反應(yīng)12 h，冷卻至室溫，過濾，濾液倒入水中，用甲苯提取，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鎂干燥，蒸餾回收甲苯，蒸干得37.5 g 哌羅匹隆游離堿( 8) ，收率94.8%。
4）鹽酸哌羅匹隆水合物( 1) 的制備
將37.5 g 哌羅匹隆游離堿( 8) 用異丙醇溶解，攪拌下室溫滴加濃鹽酸，有固體生成，pH 值1~2，室溫?cái)嚢? h，冷卻至10℃以下過濾，粗品用80%的異丙醇重結(jié)晶，60℃紅外干燥得39.9 g 鹽酸哌羅匹隆水合物(1) ，m.p.190～193℃，含量99.4% ( HPLC) ，收率86.4%。
[1] 鹽酸哌羅匹隆的合成工藝改進(jìn)
[2] 非典型抗精神病藥———哌羅匹隆
[3]鹽酸哌羅匹隆片說明書