129722-12-9 / 阿立哌唑片說明書

阿立哌唑是D2和5-HT1A受體的部分激動劑，也是5-HT2A受體的拮抗劑。 與其它具有抗精神分裂癥作用的藥物一樣，阿立哌唑的作用機制尚不清楚。但認為是通過對D2和5-HT1A受體的部分激動作用及對5-HT2A受體的拮抗作用介導產生的。與其它受體的作用可能產生了阿立哌唑臨床上某些其它的作用，如對α1受體的拮抗作用可以闡釋其體位性低血壓的現象。

阿立哌唑與D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體具有高親和力，與D4、5-HT2C、5-HT7、α1、H1受體及5-HT重吸收位點具有中度親和力。

毒理研究

重復給藥毒性：在白種大鼠為期26周劑量60mg/kg的長期毒性研究和為期2年劑量40和60mg/kg[以mg/m2計，分別相當于人最大推薦劑量（MRHD）的13倍和19倍，以AUC計，相當于人MRHD時暴露量的7到14倍]的致癌性研究中，動物出現視網膜變性。對白種小鼠和猴視網膜的評估中未見視網膜變性。尚未進行作用機制的進一步研究。該結果與人體風險的相關性尚不清楚。
遺傳毒性：在有或無代謝活化時，阿立哌唑及其代謝物（2,3-DCPP）在CHL細胞體外染色體畸變試驗中呈現基因裂變作用，2,3-DCPP在無代謝活化時畸變數量增加。在體小鼠微核試驗結果為陽性，但該結果被認為是與人體無關的機制產生的。阿立哌唑在體外細菌回復突變試驗、細菌DNA修復試驗、小鼠淋巴細胞正向基因突變試驗、程序外DNA合成試驗結果為陰性。
生殖毒性： 雌性大鼠交配前2周到妊娠7天經口給予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當于MRHD的0.6、2和6倍）。所有劑量組均觀察到動情周期紊亂及黃體增加，但未見對生育力的損害。6、20mg/kg劑量組著床前丟失增加，20mg/kg組胎仔體重降低。雄性大鼠交配前9周至整個交配期經口給予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天（以mg/m2計，分別相當于MRHD的6、13和19倍），60mg/kg組發現精子生成障礙，40、60mg/kg組觀察到前列腺萎縮，但未見對生育力的影響。

藥代動力學

阿立哌唑經口服后吸收良好，3-5小時內達到血藥濃度峰值，口服片劑的絕對生物利用度為87%。其吸收不受食物影響。本品在體內分布廣泛，靜脈注射后的穩態分布容積為404L或4.9L/kg。在治療濃度下，阿立哌唑及其主要代謝產物脫氫阿立哌唑的血漿蛋白（主要是白蛋白）結合率超過99%。在體內，阿立哌唑主要經三種生物轉化途徑代謝：脫氫化、羥基化和N-脫烷基化。CYP3A4和CYP2D6主要參與脫氫和羥基化，CYP3A4催化脫烷基化。阿立哌唑在體循環中是主要的藥物成分，穩態時，其活性代謝產物脫氫阿立哌唑占血漿中阿立哌唑AUC的40%。阿立哌唑與脫氫阿立哌唑共同構成本品抗精神病有效成份。阿立哌唑和脫氫阿立哌唑的消除半衰期分別為75小時和94小時。大多數病人在給藥后14天內達到兩種活性成分的穩態濃度，穩態時，阿立哌唑的藥代動力學與給藥劑量成正比。口服單劑量[14C]標記的阿立哌唑后，在尿液和糞便中分別回收了大約25%和55%的放射活性。18%以原藥經糞便排出，1%以原藥經尿液排出。 本品藥代動力學不隨患者的年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能、腎功能等改變而變化。故一般不需要因患者年齡、性別、種族、吸煙狀況、肝功能、腎功能而調整劑量。

適應癥

用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的短期（4周和6周）對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫生應定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。

用法用量

成人：口服，每日一次。起始劑量為10mg，用藥2周后，可根據個體的療效和耐受性情況，逐漸增加劑量，最大可增至30mg，此后，可維持此劑量不變。每日最大劑量不應超過30mg。 由使用其它抗精神病藥改用本品者：某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病藥；而另一些患者開始使用時，應漸停原先使用的抗精神病藥。同時服用抗精神病藥的時間應最短。

藥物相互作用

1、尚未系統評估本品與其它藥物合用的風險，鑒于本品對中樞神經系統的作用，在與其它作用于中樞系統的藥物和酒精合用時應慎重。
2、因其拮抗α1-腎上腺素能受體，故阿立哌唑有增強某些降壓藥作用的可能性。
3、阿立哌唑不是CYP1A1，CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2E1酶的底物，也不進行直接的葡萄糖醛酸化。這說明阿立哌唑與這些酶的抑制劑或誘導劑、或其他因素（如吸煙）之間不可能存在相互作用。
4、CYP3A4和CYP2D6參與阿立哌唑的代謝。CYP3A4誘導劑（如卡馬西平）將會引起阿立哌唑的清除率升高和血藥濃度降低，CYP3A4抑制劑（如酮康唑）或CYP2D6抑制劑（如：奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀）可以抑制阿立哌唑的消除，使血藥濃度升高。
故當同時服用酮康唑和阿立哌唑時，應將阿立哌唑的常用劑量降低一半。預期其他CYP3A4的強抑制劑（伊曲康唑）有相似的作用，也需相應的降低劑量；當停止聯合治療中的CYP3A4抑制劑時，阿立哌唑的劑量應增加。
當同時服用奎尼丁和阿立哌唑時，應將阿立哌唑的常用劑量降低一半。預期其他CYP2D6強抑制劑（如：氟西汀或帕羅西汀）有相似的作用，也需相應的降低劑量。當停止聯合治療中的CYP2D6抑制劑時，阿立哌唑的劑量應增加。當卡馬西平加到阿立哌唑治療中時，阿立哌唑的劑量應加倍。增加的劑量應建立在臨床評估基礎之上。當停止聯合治療中的卡馬西平時，阿立哌唑的劑量應降低。
5、阿立哌唑與由細胞色素P450酶代謝的藥物之間不可能引起具有臨床重要意義的藥代動力學相互作用。在體內研究中，10-30mg/天的阿立哌唑不會明顯影響CYP2D6底物（右美沙芬）、CYP2C9底物（華法林）、CYP2C19底物（奧美拉唑、華法林）和CYP3A4(右美沙芬）底物的代謝。另外，阿立哌唑和脫氫阿立哌唑在體外沒有顯示改變CYP1A2參與的代謝的可能。
6、法莫替丁、鋰鹽、丙戊酸鈉對阿立哌唑的藥代動力學參數無臨床顯著影響。