129938-20-1 / 鹽酸達(dá)泊西汀的對(duì)映異構(gòu)體檢測(cè)方法

背景及概述^[1]

鹽酸達(dá)泊西汀化學(xué)名為(S)-N，N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙氨基鹽酸鹽。鹽酸達(dá)泊西汀與其他SSRIs有相似的藥理作用，最初達(dá)泊西汀是研究用于抗抑郁的藥物，但和其他SSRIs不同的是，達(dá)泊西汀藥動(dòng)學(xué)顯示其口服吸收快、半衰期短、排泄快，使其成為適于需時(shí)服用治療早泄的藥物。達(dá)泊西汀的療效在五個(gè)隨機(jī)，安慰劑對(duì)照的3期臨床試驗(yàn)中得到肯定，這五個(gè)試驗(yàn)共有6000多男性及他們的伴侶參加，這是目前為止規(guī)模最大，最全面的關(guān)于早泄治療藥物的臨床試驗(yàn)。達(dá)泊西汀是一種特異的，短期起作用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，只有當(dāng)有需要時(shí)才服用，即在每次性交前1-3小時(shí)服用，而不是每天均需要服用。

鹽酸達(dá)泊西汀為白色至類白色粉末；本品在甲醇、乙醇中易溶，在二氯乙烷中微溶，在水中幾乎不溶。鹽酸達(dá)泊西汀為BCSII類化合物，溶解性差是影響臨床療效差異的關(guān)鍵因素。鹽酸達(dá)泊西汀存在多種晶型，不同晶型的溶解度差異較大，且晶型之間存在相與轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。

對(duì)映異構(gòu)體檢測(cè)^[3]

一種測(cè)定鹽酸達(dá)泊西汀中對(duì)映異構(gòu)體含量的方法，采用高效液相法測(cè)定鹽酸達(dá)泊西汀中對(duì)映異構(gòu)體的含量，具體包括以下步驟：

(1)配制對(duì)照溶液、供試品溶液和混合溶液，供試品溶液的制備：取鹽酸達(dá)泊西汀適量，精密稱定，加溶劑溶解并稀釋制成每1mL中含達(dá)泊西汀1mg的溶液；對(duì)照溶液的制備：精密量取所述供試品溶液1mL置100mL量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，再精密量取稀釋后的溶液1mL置10mL量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為自身對(duì)照溶液；配制混合溶液進(jìn)樣測(cè)試本發(fā)明的方法的效果，混合溶液的配制為：取鹽酸達(dá)泊西汀和鹽酸達(dá)泊西汀消旋體適量，用溶劑溶解稀釋制成含鹽酸達(dá)泊西汀1mg/mL和鹽酸達(dá)泊西汀對(duì)映異構(gòu)體5μg/mL的混合溶液；對(duì)照溶液、供試品溶液和混合溶液中的溶劑由正庚烷-乙醇組成，其配比為80∶20；

(2)設(shè)置高效液相檢測(cè)條件；檢測(cè)條件：色譜柱為CHIRALCELOJ-H，規(guī)格為25cm×0.46cm，5μm，流動(dòng)相由正庚烷-乙醇-二乙胺組成，正庚烷與乙醇的體積比為95：5，二乙胺的體積為正庚烷和乙醇總量的0.1％；柱溫35℃，流速1.0mL/min；高效液相色譜儀檢測(cè)器的檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm；

(3)取自身對(duì)照溶液5μL，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的20％～50％，再精密量取混合溶液5μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，此色譜條件下主成分與其后未知雜質(zhì)能很好分離，分離度為5.43，且空白溶劑中無(wú)干擾，此方法適用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

該藥吸收快，能快速達(dá)有效的血藥濃度，達(dá)峰時(shí)間1.4～2.0h，單劑量鹽酸達(dá)泊西汀30和60mg的血峰濃度分別為297和498ng/mL，呈劑量相關(guān)性，分布容積為21L/kg，組織分布廣，神經(jīng)組織的藥物濃度與血藥濃度接近，絕對(duì)生物利用度為42％，蛋白結(jié)合率為9％；其經(jīng)多種途徑代謝，代謝產(chǎn)物多達(dá)40種左右，主要代謝產(chǎn)物為去甲基達(dá)泊西汀和達(dá)泊西汀-N氧化物。鹽酸達(dá)泊西汀的藥動(dòng)學(xué)特征顯示為劑量相關(guān)性和時(shí)間不變性，同時(shí)不受多劑量的影響，其主要代謝產(chǎn)物也同樣不受多劑量的影響。研究表明，年輕人和老年人的Cmax和AUC相似，食物可降低鹽酸達(dá)泊西汀的吸收速率，但AUC不受影響。

純化方法^[2]

取10g生產(chǎn)日期較長(zhǎng)的鹽酸達(dá)泊西汀原料藥，高效液相色譜法測(cè)得純度94.48％。將該鹽酸達(dá)泊西汀原料溶解于40ml丙酮中，充分?jǐn)嚢瑁蛊渫耆芙猓^(guò)濾除去不溶性雜質(zhì)，收集一次濾液。向該一次濾液中加入0.2g的活性炭，40℃攪拌吸附15分鐘，過(guò)濾脫活性炭，收集二次濾液，60℃減壓濃縮。將二次濾液升溫至70-75℃的溫度，保持半小時(shí)，然后加入占溶液體積300％的甲醇與乙酸乙酯(體積比為1:15)的混合溶劑。以5℃/小時(shí)的速度降溫至4℃，在此過(guò)程中有晶體慢慢析出，放置8-10小時(shí)后，結(jié)晶完全，500rpm離心，用純凈水洗滌3次，無(wú)水氯化鈣干燥。得鹽酸達(dá)泊西汀9.21g，純度99.72％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201510827956.3一種鹽酸達(dá)泊西汀片

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201810746519.2一種鹽酸達(dá)泊西汀的純化方法

[3][中國(guó)發(fā)明]CN202010532870.9一種測(cè)定鹽酸達(dá)泊西汀中對(duì)映異構(gòu)體含量的方法