130018-77-8 / 左西替利嗪的藥理作用

背景及概述^[1][2]

左西替利嗪屬于第二代的H1組胺受體拮抗體，其被認(rèn)為相對于第一代化合物能夠表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢。研究表明，左西替利嗪能夠安全有效地減輕周期性過敏的癥狀。左西替利嗪也用于治療慢性特發(fā)性蕁麻疹。

鹽酸左西替利嗪主要用于治療組胺引起的季節(jié)性、常年性變應(yīng)性鼻炎、眼睛和皮膚瘙癢、慢性特發(fā)性蕁麻疹。鹽酸西替利嗪R-異構(gòu)體對H1-受體的親和力(K1＝3.2nmol/L)是西替利嗪(K1＝6.3nmol/L)的2倍，為高選擇性外周H1-受體拮抗劑，是一個具有雙重抗過敏作用的藥物，其抗過敏作用強于其他第二代抗組胺藥，左旋西替利嗪是鹽酸西替利嗪的光學(xué)異構(gòu)體之一(左旋體)，是西替利嗪有效成分，其制劑的用量為鹽酸西替利嗪10mg的一半，具有副作用比西替利嗪更小，藥效更高的特點，是新一代抗過敏藥物，其在臨床上的安全性優(yōu)于其他的抗過敏藥物。

藥理作用^[3]

1）抗組胺活性

研究提示，本品與西替利嗪相似，具有較強的抗組胺活性。一項針對24例健康志愿者進(jìn)行的隨機雙盲安慰劑對照的交叉研究，采用組胺鼻激發(fā)試驗評價西替利嗪及其兩種對映體的抗組胺活性。結(jié)果顯示，西替利嗪及本品均可顯著降低組胺誘導(dǎo)的鼻內(nèi)氣道阻力增加，并明顯減少組胺誘導(dǎo)的噴嚏次數(shù)；高劑量時，兩組鼻內(nèi)氣道阻力較安慰劑組降低50％，而右西替利嗪組與安慰劑組相比無顯著差異。說明，本品與西替利嗪活性相似，西替利嗪的抗組胺活性主要來自本品。另一項隨機雙盲安慰劑對照的3)fB交叉研究剮，采用面部熱敏成像技術(shù)首先對本品抑制組胺誘發(fā)的鼻部皮溫升高作用，與地氯雷他定進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，本品能明顯抑制組胺誘發(fā)的鼻部皮溫升高，服用推薦劑量本品時即獲得強效抗組胺作用。地氯雷他定組則無明顯的活性。

2）抗炎活性

研究表明，本品具有臨床相關(guān)的抗炎特性。針對30例季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者評價了治療劑量本品的療效，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，本品在明顯改善鼻阻塞癥狀同時能顯著減少嗜酸性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的數(shù)量，并可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

藥物相互作用^[5]

1. 與偽麻黃堿、西咪替丁、酮康唑、紅霉素、阿奇霉素、格列吡嗪和安定間無相互作用。

2. 與食物同用，本藥t_max輕度延長，Cmax降低。

制備^[1]

步驟1：(?)?1?[(4?氯苯基)苯甲基]?4?哌嗪

取300mL的N?乙基二異丙基胺，30g的?(?)?4?氯代二苯甲胺和42g的二(2?氯乙基)胺的鹽酸鹽投入反應(yīng)容器，攪拌加熱并回流3小時。冷卻至60℃，加入24mL的二乙胺，然后再將混合物加熱到回流溫度持續(xù)5小時。在反應(yīng)完成之后，真空蒸發(fā)溶劑，加入水和乙酸乙酯的混合物(1∶1)，用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)水相的pH值至10?11。用乙酸乙酯分離有機相并萃取水相。用純凈水洗滌合并的有機相，用活性炭使有機相脫色，并真空蒸發(fā)濾液。使用硅膠色譜，通過用乙酸乙酯/乙醇(7∶1)和/或之后的乙酸乙酯/乙醇/氨水(7∶1∶0.25)洗脫來分離雜質(zhì)。收集洗脫液并真空蒸發(fā)溶劑，而獲得油性殘留物，將其進(jìn)一步溶解到己烷中，用活性炭處理，加熱并過濾。將濾液冷卻至10℃保持1小時，收集沉淀并在40?45℃下真空干燥5?8小時，以得到產(chǎn)物。HPLC(面積)為98?99％.

步驟2： [2?[4?[(4?氯苯基)苯甲基]?1?哌嗪基]乙氧基]?乙腈二鹽酸鹽

取2400mL的乙腈投入反應(yīng)容器，在攪拌條件下，依次加入400g的(?)?1?[(4?氯苯基)苯甲基]?4?哌嗪，300g的Na2CO3，20g的KI和300g的2?(2?氯乙氧基)乙腈。攪拌并逐漸升溫至110?115℃。保持溫度20小時，在反應(yīng)完成之后，將混合物冷卻至80?90℃，并加入25g的活性炭，攪拌20分鐘。濾去碳并用適量的乙腈洗滌濾餅。向合并的濾液中引入干燥的HCl氣體至pH值達(dá)到0.5?1。繼續(xù)攪拌漿液20分鐘然后過濾。用適量的乙醇洗滌濾餅，并在50?55℃下干燥10小時，獲得520g的標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率是95％，HPLC(面積)為95％。獲得的[2?[4?[(4?氯苯基)苯甲基]?1?哌嗪基]乙氧基]?乙腈二鹽酸鹽在X?射線粉末衍射圖中在28.7±0.2°2θ下的約8.5；18.5；19.1；22.7；24.9；25.7；25.9處有峰。

步驟3：粗[2?[4?[(4?氯苯基)苯甲基]?1?哌嗪基]乙氧基]?乙腈二鹽酸鹽的浸漬

將10g的[2?[4?[(4?氯苯基)苯甲基]?1?哌嗪基]乙氧基]?乙腈二鹽酸鹽懸浮在30mL的甲醇中。將懸浮液加熱至沸騰溫度，并在該溫度下攪拌至少20分鐘。之后，將懸浮液冷卻至0℃并在該溫度下攪拌1小時。濾出沉淀，用冷的甲醇洗滌并干燥。HPLC(面積)為98％.

步驟4：左西替利嗪

將3000mL的甲醇和300g的[2?[4?[(4?氯苯基)苯甲基]?1?哌嗪]乙氧基]?乙腈二鹽酸鹽加入到反應(yīng)容器中，在攪拌保持反應(yīng)溫度低于40℃的條件下向其中加入600g的KOH和600mL的純凈水制成的KOH溶液和。將溫度逐漸升高至70?76℃，并保持24小時。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至40?45℃，并在減壓下蒸餾去除甲醇。然后，加入1000mL的純凈水和3000mL的CH2Cl2，并將溫度降低到20?30℃。用37％的HCl調(diào)節(jié)pH值至4.2?4.8。分離有機層，用2000mL的CH2Cl2提取水層兩次。合并有機相并用200g的無水硫酸鈉干燥1小時并過濾。濃縮有機相，直至獲得油性殘留物，將其溶解到3L的丙酮中。向丙酮溶液中引入干燥的HCl氣體，直至pH值小于1。將反應(yīng)混合物加熱至60℃，并回流20分鐘。將其冷卻至30?35℃，然后過濾，并用1L的丙酮洗滌濾餅。之后，再將其在50?55℃下減壓(?0.08～?0.1MPa)干燥8小時。獲得280g的左西替利嗪二鹽酸鹽。

主要參考資料

[1] CN200880008231.X制備左西替利嗪及其中間體的新方法

[2] CN200710108085.5一種鹽酸左西替利嗪口腔崩解片及其制備方法

[3] 過敏性疾病治療新藥——左西替利嗪

[4] 臨床處方藥物手冊

[5] 新編臨床藥物學(xué)