130209-82-4 / 拉坦前列腺素的合成

背景及概述^[1]

拉坦前列腺素是一種前列腺素。前列腺素的普遍特征是在環戊烷環上具有取代基。PGF2α前列腺素和前列腺素類似物通常具有兩個羥基，它們相對于環戊烷環彼此為順式構型，同時具有兩條彼此為反式構型的側鏈，各側鏈均具有一個雙鍵。PGF2α類似物在各側鏈上可具有不同數目的雙鍵，并且沿側鏈可具有不同的取代基。另外，在一些PGF2α類似物中，側鏈羧酸可被酯化。拉坦前列素具有一條飽和側鏈的PGF2α，其中的羧酸基團被酯化，該化合物在臨床上用于降低開角型青光眼和眼壓過高患者過高的眼內壓力。

制備^[1-2]

步驟一：(1S，5R，6R，7R)-7-羥基-6-[3(S)-3-羥基-5-苯基-1(E)-戊烯基]- 2-氧雜雙環[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-9)的制備

在惰性氣氛中，將(1S，5R，6R，7R)-7-苯甲酰氧基-6-[3(S)-3-羥基-5-苯基-1(E)-戊 烯基]-2-氧雜雙環[3.3.0]辛烷-3-酮(152.0g，0.374M，1.0當量)溶解在無水 甲醇(2.28L)中，一次性加入碳酸鉀(31.0g，0.224M，0.6當量)。將混合 液在環境溫度下攪拌3小時，直到TLC顯示反應完全。加入5M鹽酸(65.5ml)，調節溶液的表觀pH值至約6.8-7.0，隨后將混合液真空 蒸發至干。將粘稠的剩余物用水(1.5L)處理，加入1M鹽酸(7mL)調節pH值至6.8-7.0。加入庚烷(0.45L)，劇烈攪拌混合液，過濾出沉淀 的固體物，在過濾器上用庚烷(2×150mL)洗滌所述固體物。隨后將固 體物在更多量的庚烷(2×150ml)中研磨。合并所有的庚烷洗液，并加 入原始的濾液中。分離出水相，用庚烷(2×150ml)洗滌，隨后用乙酸乙酯(1×450mL，3×150mL)萃取。將先前分離出的固體物加入合并的乙酸乙酯萃取液中，搖蕩混合液直至形成溶液。用飽和鹽水(2×250mL) 洗滌并用硫酸鎂干燥。過濾并真空蒸發得到淺黃色油狀的 (1S，5R，6R，7R)-7-羥基-6-[3(S)-3-羥基-5-苯基-1(E)-戊烯基]-2-氧雜雙環[3.3.0]辛烷-3-酮(112.1g，99.1％)。

步驟二：(1S，5R，6R，7R)-7-羥基-6-[3(R)-(3-羥基-5-苯基)戊基]-2-氧雜 雙環[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-10)的制備

將PGX-9(111.5g，0.369M，1.0當量)溶解在乙醇(1.67L)中，依次 加入5％披鈀碳(5.58g)和亞硝酸鈉(8.90g，0.129M，0.35當量)的水溶液 (100ml)。隨后將混合液氫化5小時，直到TLC顯示反應完全。加入 1M鹽酸(260mL)，攪拌混合液1小時。經硅藻土過濾除去固體物， 隨后蒸發濾液得到油狀固體剩余物，將所得產物在乙酸乙酯(0.45L) 和水(0.45L)間分配。分離各層，水層用乙酸乙酯(2×0.33L)萃取。合 并的有機物用鹽水(2×0.22L)洗滌，隨后用含5％碳酸氫鈉的硫酸鈉干燥。過濾并蒸發得到黃色油狀的(1S，5R，6R，7R)-7-羥基-6-[3(R)-(3- 羥基-5-苯基)戊基]-2-氧雜雙環[3.3.0]辛烷-3-酮(110.4g，98.4％)。

步驟三：(1S，5R，6R，7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-7- 三乙基甲硅烷氧基-2-氧雜雙環[3.3.0]辛烷-3-酮(PGX-11)的制備

在惰性氣氛中，將PGX-10(109.7g，0.360M，1.0當量)溶于無水二 甲基甲酰胺(720mL)。加入咪唑(29.4g，0.432M，1.2當量)和三乙胺 (102.9ml，74.69g，0.738M，2.05當量)，隨后將混合液冷卻至約0℃。在低于10℃下，在15分鐘內加入三乙基氯硅烷(111.2g，0.738M，2.05 當量)。將混合液升溫至室溫并攪拌2小時，直到TLC檢測顯示反應 完全。再次冷卻至10℃后，加入己烷(0.55L)和水(1L)，分離各層。水相用己烷(1×0.2L，1×0.1L)萃取，隨后將合并的有機物用水(2× 0.5L)和鹽水(2×0.5L)洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發得到黃色油狀的(1S，5R，6R，7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-7- 三乙基甲硅烷氧基-2-氧雜雙環[3.3.0]辛烷-3-酮(187.4g，97.6％)。

步驟四：(1S，3RS，5R，6R，7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊 基-7-三乙基甲硅烷氧基-2-氧雜雙環[3.3.0]辛烷-3-醇(PGX-12)的制備

在惰性氣氛中，將PGX-11(186.8g，0.3505M，1.0當量)溶于無水四氫呋喃(1.86L)，將所得溶液冷卻至-70℃以下。保持溫度低于-70 ℃下，往反應液中加入二異丁基氫化鋁(1.1M的甲苯溶液，701ml， 0.7711M，2.2當量)。隨后將混合液在該溫度下攪拌2小時，直到TLC 檢測顯示反應完全。加入甲醇(132mL)，將混合液升溫至-5℃，加入 水(2L)并接著用2M硫酸氫鈉水溶液(1.54L，8.8當量)酸化至pH為 3。加入乙酸乙酯(0.66L)，分離各層。水相用乙酸乙酯(1×0.26L，1× 0.13L)萃取，隨后將合并的有機物用水(2×1.3L)和鹽水(2×1.3L)洗滌。用硫酸鎂干燥并真空蒸發得到幾乎無色油狀的 (1S，3RS，5R，6R，7R)-6-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-7-三乙 基-甲硅烷氧基-2-氧雜雙環[3.3.0]辛烷-3-醇(182.5g)。

步驟五：(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-5-羥基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)環戊基}-5-庚烯酸(PGX-13)和 (Z)-7-(1R，2R，3R，5S)-3-羥基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基-甲硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)環戊基}-5-庚烯酸(PGX-14)的制備

在惰性氣氛中，將(4-羧基丁基)-三苯基溴化(459.0g，1.0353M，3. 0當量)懸浮在無水四氫呋喃(1.84L)中，將所得混合液冷卻至0℃。在 0℃下，在60分鐘內加入1.07M叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液(1.806L， 1.93M，5.6當量)。加入完成后，將反應液升溫至約20℃，攪拌1小 時，隨后再冷卻至0℃。在該溫度下加入PGX-12(184.6g，0.3451M，1.0 當量)的四氫呋喃溶液(0.27L)。將混合液升溫至室溫下攪拌75分鐘，直到TLC檢測顯示反應完全。再次冷卻至0℃后，加入水(3L)將混 合液猝滅，隨后用5％檸檬酸水溶液(1.6L)酸化至pH為5。將產物 用乙酸乙酯(1×1.0L，2×0.4L)萃取，將合并的有機物用鹽水(2×0.7L) 洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發得到黃色油狀的(Z)-7- {(1R，2R，3R，5S)-5-羥基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3- (三乙基甲硅烷氧基)環戊基}-5-庚烯酸和(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3-[羥基 -2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基-甲硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)環 戊基}-5-庚烯酸(461.7g)。將該含三苯基氧化膦副產物的粗產物未經 純化直接用于下一步反應中。

步驟六：(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-5-羥基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲 硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)-環戊基}-5-庚烯酸異丙酯 (PGX-15)和(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3-羥基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲 硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)環戊基}-5-庚烯酸異丙酯(PGX- 16)的制備

在惰性氣氛中，將PGX-13/14混合物(461.1g，估計含量0.3446M， 1.0當量)溶解在丙酮(2.13L)中，在環境溫度下加入無水1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(290.1ml，1.94M，5.63當量)。攪拌約15分鐘 后，加入2-碘代丙烷(329.7g，1.94M，5.63當量)，隨后在環境溫度下 攪拌所得混合液16小時。TLC檢測顯示反應未完全。再加入一定量 的DBU(19.1ml，0.1275M，0.37當量)，20分鐘后，加入2-碘代丙烷(21.7g，0.1275M，0.37當量)。在環境溫度下攪拌反應液4.5小時后，TLC檢 測顯示反應完全。真空揮發大部分丙酮(約1.72L)，使剩余物在乙酸 乙酯(0.67L)和3％檸檬酸水溶液(1.6L)間分配。分離出有機層，水層再用一定量的3％檸檬酸水溶液(0.72L)酸化至pH6，隨后再用乙酸乙 酯(2×0.33L)萃取。合并的有機相用3％檸檬酸水溶液(2×0.8L)，5％碳 酸氫鈉溶液(2×0.8L)和飽和鹽水(2×1.6L)洗滌。在用硫酸鎂干燥后 過濾除去溶劑，往剩余物中加入庚烷(1.0L)和乙酸乙酯(80ml)。將混合液冷卻至-20℃并劇烈攪拌。在-20℃下30分鐘后，過濾出所沉淀 的固體物，在過濾器上用庚烷∶乙酸乙酯9∶1(6×200mL)洗滌。真空蒸發濾液得到黃色油狀物。加入庚烷(600ml)，將所得溶液冷至-20℃。 30分鐘后，將沉淀物過濾，在過濾器上用庚烷(3×100mL)洗滌。真 空蒸發濾液得到黃色油狀的(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-5-羥基-2-[3(R)-(5-苯 基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-3-(三乙基甲硅烷氧基)-環戊基}-5-庚烯 酸異丙酯和(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3-羥基-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基甲 硅烷氧基)戊基]-5-(三乙基甲硅烷氧基)環戊基}-5-庚烯酸異丙酯 (238.4g)。

步驟七：(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-雙(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3(R)-(5- 苯基-3-三乙基甲硅烷氧基)戊基]-環戊基}-5-庚烯酸異丙酯(PGX-17)的 制備

在惰性氣氛中，將PGX-15/16混合物(237.79g，估計含量0.344M) 溶于無水二甲基甲酰胺(700ml)。加入咪唑(14.04g，0.206M，0.6當量) 和三乙胺(50.3ml，0.361M，1.05當量)，將混合液冷卻至約0℃。隨后 加入三乙基氯硅烷(60.6ml，54.4g，0.361M，1.05當量)，將混合液升溫至環境溫度。繼續攪拌2小時，直到經TLC檢測顯示反應完全。接 著將反應混合液在庚烷(1.07L)和水(2.67L)間分配。分離后，水相再 次用庚烷(2×0.27L)萃取。合并的有機物依次用水(2×1.3L)和飽和鹽 水(2×1.3L)洗滌。用硫酸鎂干燥后，過濾并將溶劑真空蒸發得到粘 稠黃色油狀的粗產物(235.0g)。將粗產物溶解在庚烷(90ml)中，經硅 膠(352.5g)柱層析純化，順序以庚烷和庚烷∶乙酸乙酯95∶5混合液洗 脫。合并相關部分，真空蒸發溶劑得到淺黃色油狀的(Z)-7- {(1R，2R，3R，5S)-3，5-雙(三乙基甲硅烷氧基)-2-[3(R)-(5-苯基-3-三乙基 甲硅烷氧基)戊基]-環戊基}-5-庚烯酸異丙酯(210.5g)。

步驟八：(Z)-7-{(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-[3(R)-(3-羥基-5-苯基) 戊基]環戊基}-5-庚烯酸異丙酯(拉坦前列素)的制備

稱量0.504g PGX-17(0.65mmol)并加入到50ml裝備有磁隨動件的圓底燒瓶中。加入丙酮(6.5ml)，所得的無色溶液在室溫及溫和的 氬氣氣流中貯存。制備對甲苯磺酸吡啶(Aldrich，13mg)的水溶液(0.9mL)，并加入所述反應溶液中。所得的白色渾濁懸浮液在室溫及氬氣氣流中貯存。約20分鐘后混合液變得透明，得到無色溶液。3小時后TLC檢 測表明完全轉化為所需的產物。停止攪拌，減壓濃縮反應混合液以除去丙酮。使剩余物在乙酸乙酯(10mL)和飽和氯化鈉(15mL)間分配。分離出有機相，水相用更多乙酸乙酯(2×7.5mL)萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉(2×10mL)洗滌，用硫酸鈉(0.5g)干燥并減壓蒸發至干。得到無色油狀的粗產物。

粗產物經快速柱層析純化。使用硅膠60(6g)和己烷餾分/乙酸乙 酯(1∶1)為洗脫液制得快速柱。將粗產物(取出7mg作為保留試樣)溶解 在洗脫液(2ml)中并裝入柱中。隨后用如下所述的己烷餾分/乙酸乙酯 混合液洗脫所述柱：

己烷餾分/乙酸乙酯 1∶1 50ml

1∶2 150ml

1∶3 80ml

合并含有純產物的洗脫部分并減壓蒸發至干。得到無色粘稠油狀的純產物，將該產物高真空(0.01kPa)干燥至恒重(0.251g，收率 89.3％)。

參考文獻

[1] [中國發明] CN200610063676.0 前列腺素及其類似物的制備方法