13127-18-9 / 紅霉素肟的制備方法

背景及概述^[1][2]

紅霉素肟為白色結晶粉末，易溶于甲醇、二氯甲烷等有機溶劑中，為了克服紅霉素在酸性條件下不穩定的缺點，研制了第二代新型紅霉素的衍生物。第二代新型紅霉素如阿奇霉素、克拉霉素與紅霉素相比有許多優良性能，如在胃酸中具有高穩定性、更廣的抗菌譜、獨特的藥動力學性能，增強了對酸的穩定性，提高了藥物在人體中的血藥濃度，延長了半衰期。自20世紀80年代以來，第二代新型紅霉素成為醫藥界研究的重點。紅霉素肟是由紅霉素與羥胺在酸催化的條件下反應得到的，其合成吸引了許多國家以及科研工作者的注意力，主要是因為具有優良抗菌能力并得到廣泛應用的新型抗生素的合成都需以紅霉素肟為先導原料。

早在1969年，克羅地亞Pliva制藥公司的S．Djokic等人，在研究紅霉素C－9位上C=O對紅霉素的生物活性影響時，利用BaCO3游離出鹽酸羥胺與紅霉素在無水甲醇溶劑中回流反應22h，第一次合成出了“紅霉素肟”，收率50%。目前已報道的合成方法，我們發現存在兩點不足之處：一方面，目前合成工藝中，一般是先合成紅霉素肟鹽，過濾后再加堿中和制得紅霉素肟，在過濾紅霉素肟鹽時，母液殘留部分紅霉素肟鹽，造成制備紅霉素肟整體收率偏低；另一方面，合成紅霉素肟時，使用有機堿如三乙胺、吡啶等，三乙胺與反應溶劑甲醇共沸，不易回收，或者使用無機堿如氫氧化鈉等，與鹽酸羥胺中和生成水，影響反應，造成產品質量較差，需重結晶方能滿足下步生產。因此，研究一條收率高、成本低的合成紅霉素肟的路線無疑具有現實意義。

應用^[3]

紅霉素肟(Erythromycinoxime)，白色或類白色結晶性粉末，是合成羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地紅霉素等第二、三代大環內酯抗生素共用的重要中間體。如合成阿奇霉素的過程如下：(1)紅霉素肟的合成：將硫氰酸紅霉素與羥胺于30～60℃下反應10～36小時后與堿中和得紅霉素肟；(2)紅霉素A-6，9-亞胺醚的合成：將步驟(1)所得紅霉素肟溶于丙酮-水體系，使丙酮與水的質量比為0.5～0.8：2～2.5，加入甲磺酰氯、氫氧化鈉，在pH為9.7～10.5、3～5℃下反應3～4小時，離心；(3)9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素的合成：將步驟(2)所得產物加至水中，0～5℃調節pH至5.5～6.5，完全溶解后加入硼氫化鉀，反應2～4小時結束后加入二氯甲烷，調節pH至9.5～10.0后分液，保留有機層，將有機層加入水中于pH1.0～1.5下水解，分液后水液調節pH9.5～10，溫度降至30～35℃進行結晶；(4)阿奇霉素的合成：將步驟(3)所得結晶、丙酮升溫至33～37℃，加入甲醛、甲酸升溫回流反應2～3小時，控制溫度在18～22℃滴加水，滴加速度為250～300L/小時，反應液變渾停止滴加，攪拌后繼續滴加水，滴加速度350～450L/小時，滴加結束攪拌加水結晶、離心，得阿奇霉素濕品；(5)精制：將阿奇霉素濕品在丙酮-水體系中進行結晶，甩濾后干燥。

制備^[1]

紅霉素肟的合成路線是在前人研究的基礎上不斷優化形成的，而但對于不同的路線，反應溶劑的影響、用于游離鹽酸羥胺的堿、體系溫度、體系pH、后處理溶劑及溫度、pH對反應的結果卻有很大影響。2000年以后，由于紅霉素價格較高，國內廠家均采用硫氰酸紅霉素替代紅霉素進行紅霉素肟合成。

1）氫氧化鈉法游離鹽酸羥胺

將35.0g鹽酸羥胺加入104mL乙醇中，再緩慢加入20.0g氫氧化鈉，攪拌1h，然后加入52.0g硫氰酸紅霉素、一定量的酸。50~55℃密閉反應24h。反應過程由薄層色譜監測，反應結束后，冷卻至室溫，用20%氫氧化鈉溶液調節pH至11.0~11.5，滴水120mL，結晶，過濾得白色固體，干燥至恒重得33.6g，純度為84.6%，收率為64.6%。用氫氧化鈉方法游離羥胺合成紅霉素肟，從反應的結果可以看出這種方法所用時間短，后處理比較簡單，此外氫氧化鈉價格便宜。但后處理時，由于考慮到紅霉素肟的質量，滴加水量較少，影響收率，且用氫氧化鈉游離羥胺時，反應增加溶劑中水含量，影響反應效果。

2）提純硫氰酸紅霉素合成紅霉素肟

將100.0g硫氰酸紅霉素加入400mL二氯甲烷中，緩慢加入20%氨水溶液，攪拌1h，分層，將有機層濃縮至干，加入150mL甲醇攪拌溶解，加入52.0g鹽酸羥胺、52.0g三乙胺，并加入適量酸，56~64℃密閉反應。反應過程由薄層色譜監測，反應結束后，冷卻至室溫，過濾，得紅霉素肟鹽，加入100mL異丙醇，用5%氨水溶液轉堿，過濾。該法在肟化反應前先將硫氰酸紅霉素轉堿，利用分層去掉硫氰酸離子及部分雜質，用紅霉素與羥胺反應，使反應體系較易控制，紅霉肟成品含量較高。但由于反應及處理過程分為3步，每一步都存在一定損失，所以收率較差。

3）一鍋法高溫合成紅霉素肟

將100.0g硫氰酸紅霉素加入200mL甲醇中，加入52.0g三乙胺攪拌30min，再加入52.0g鹽酸羥胺，55~60℃密閉反應24h。反應結束后，冷卻至10℃以下，過濾，得紅霉素肟鹽粗品。200mL甲醇中滴加20%氫氧化鈉水溶液調節pH至10.0~10.5，升溫至50℃，滴加1000mL飲用水，攪拌2h，過濾得白色固體，干燥至恒重得63.0g產品，純度為88.6%，收率為63.0%。該法簡化了肟化反應，收率較高，但含量較低。

4）一鍋法低溫合成紅霉素肟

將100.0g硫氰酸紅霉素加入200mL甲醇中，加入52.0g三乙胺攪拌30min，加入52.0g鹽酸羥胺，30~40℃密閉反應72h。反應結束后，冷卻至10℃以下，過濾，用100mL飽和食鹽水洗滌，得紅霉素肟鹽粗品。200mL甲醇中滴加20%氫氧化鈉水溶液調節pH至10.0~10.5，升溫至50℃，滴加1000mL飲用水，攪拌2h，過濾得白色固體，干燥至恒重得60.0g產品，純度為90.0%，收率為60.0%。

主要參考資料

[1] 紅霉素肟合成進展

[2] 紅霉素肟的合成新工藝

[3] CN201510222010.4阿奇霉素生產工藝