132203-70-4 / 西尼地平的制備及藥物相互作用

背景及概述^[1][2]

西尼地平(cilnidipine)屬于 1，4-二氫吡啶類鈣拮抗劑。西尼地平是雙通道二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，除具備大多數(shù)鈣通道阻滯劑的L通道阻滯作用外，還作用于周?chē)窠?jīng)的N通道，不會(huì)引起降壓后反射性心率增快及壓力感受器對(duì)急性冷刺激的升壓反應(yīng)，從而成為具有獨(dú)特藥理作用的新型鈣通道阻滯劑，可阻滯鈣離子內(nèi)流，并能抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放，從而起到降壓作用。

制備^[3]

一種鈣拮抗劑西尼地平的合成方法，包括如下步驟：

第一步，將2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸2-甲氧乙酯與β-氨基巴豆酸肉桂酯置于反應(yīng)釜中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入異丁醇溶劑和異丁醇鋁催化劑，回流反應(yīng)；

第二步，冷卻過(guò)夜、過(guò)濾后得西尼地平粗品；

第三步，5-10℃乙醇洗滌，無(wú)水乙醇重結(jié)晶后得西尼地平精品。

藥理毒理^[2]

藥理作用： 本品為親脂性的二氫吡啶類鈣拮抗劑，能與血管平滑肌細(xì)胞膜上L型鈣通道的二氫吡啶位點(diǎn)結(jié)合，抑制Ca2+通過(guò)L型鈣通道的跨膜內(nèi)流，從而松弛、擴(kuò)張血管平滑肌，起到降壓作用。它還可通過(guò)抑制Ca2+通過(guò)交感神經(jīng)細(xì)胞膜上N型鈣通道的跨膜內(nèi)流而抑制交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放和交感神經(jīng)活動(dòng)。

毒理作用：

急性毒性：小鼠急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明單次灌服西尼地平的最大耐藥量為6000mg/kg。

亞急性毒性：大鼠亞急性毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)大鼠的無(wú)毒劑量為雄性大鼠50mg/kg/日，雌性大鼠6.25mg/kg/日，異常表現(xiàn)為雌性動(dòng)物12.5mg/kg以上劑量組血清Cl-減少，25mg/kg以上劑量組出現(xiàn)腹脹，50mg/kg以上劑量組卵巢重量增加，100mg/kg以上劑量組雌雄均可見(jiàn)肝臟重量增加，但這些異常改變?cè)谕Ｋ幒笙А?Beagle犬亞急性毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)犬的無(wú)毒劑量為25mg/kg/日，異常表現(xiàn)為雌性動(dòng)物50mg/kg以上劑量組可見(jiàn)一過(guò)性眼及口腔粘膜蒼白、嘔吐，雄性動(dòng)物50mg/kg以上劑量組出現(xiàn)Q-T間期延長(zhǎng)，上述癥狀停藥后恢復(fù)。

長(zhǎng)期毒性： 大鼠長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)大鼠的無(wú)毒劑量為雄性大鼠30mg/kg/日,雌性大鼠5mg/kg/日,異常表現(xiàn)為雌性動(dòng)物25mg/kg劑量組，排便量減少，腹脹、攝水量和卵巢重量增加,尿比重降低,雄鼠10mg/kg劑量組,尿Na+及尿Cl-排出量增加,但上述癥狀停藥后消失。 Beagle犬長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)犬的無(wú)毒劑量為6.25mg/kg/日，異常表現(xiàn)為25mg/kg以上劑量組，動(dòng)物出現(xiàn)牙床肥大，副腎球狀帶肥厚，100 mg/kg劑量組出現(xiàn)體重增加抑制,GTP升高，副腎重量增加,上述癥狀停藥后恢復(fù)。

生殖毒性: 大鼠妊娠前及妊娠早期給予西尼地平,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明50mg/kg以上劑量組出現(xiàn)早期死亡胎兒數(shù)增加，對(duì)胎兒外形、內(nèi)臟及骨骼無(wú)異常影響。 大鼠胎兒器官形成期口服給予西尼地平,結(jié)果表明100mg/kg以上劑量組的母鼠出現(xiàn)妊娠期延長(zhǎng),50mg/kg以上劑量組出現(xiàn)胎兒骨骼變異及骨骼發(fā)育遲緩，具有一定的致畸性。家兔胎兒形成期口服給予西尼地平的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明400mg/kg對(duì)母兔及胎兒無(wú)影響。 大鼠圍產(chǎn)期及授乳期口服給予西尼地平,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明24mg/kg劑量組出現(xiàn)分娩時(shí)間延長(zhǎng)，子宮內(nèi)未排出殘存胎兒數(shù)及新生胎仔存活數(shù)減少，對(duì)新生胎仔的發(fā)育、分化無(wú)影響。 致突變作用:細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)、脯乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體突變實(shí)驗(yàn)及小鼠微核實(shí)驗(yàn)表明，西尼地平無(wú)致突變作用。 致癌作用: 小鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)表明本品無(wú)致癌作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

健康成年男子單次口服西尼地平,劑量分別為5mg、10mg和20mg,此時(shí)血藥峰濃度Cmax（單位:ng/ml）分別為4.7、5.4和15.7，AUC0～24（ng.h/ml）分別為23.7，27.5和60.1，呈劑量依賴性增加趨勢(shì)。健康成年男子口服西尼地平片10mg，每日1次，連服7日，藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)為：給藥第1日、第4日、第7日的Cmax（單位:ng/ml）分別為9.5±1.6，13.5±5，16.5±7.9，Tmax（單位:小時(shí)）分別為2.8±1，3.7±0.8，3±1.3，半衰期T1/2（α）（單位：小時(shí)）分別為1±0.2～1.1±0.6，T1/2（β）（單位：小時(shí)）5.2±2～8.1±2.7，AUC0～∞（ng.h/ml）分別為59.1±12.7，108.1±29，95.5±34.5。用藥第4天后，血藥濃度開(kāi)始穩(wěn)定，未發(fā)現(xiàn)藥物蓄積情況。高血壓患者單次口服10mg西尼地平片后的血藥濃度變化，腎功能正常和腎功能異常患者（血Cr:1.5～3.1mg/dl）之間沒(méi)有顯著差異，給腎功能低的患者每日1次服用西尼地平片10mg，連續(xù)用藥7日,其血藥濃度的變化不會(huì)因多次服藥而受影響。

在健康成年人，西尼地平片主要在肝臟經(jīng)CYP3A4和CYP2C19代謝，代謝途徑為甲氧乙基的脫甲氧化、肉桂酯的加水分解以及二氫吡啶的氧化。健康成年男子每日2次服用西尼地平片10mg,連服7天，尿中未檢測(cè)出藥物原形,代謝物占總服藥量的5.2%，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人體血清蛋白結(jié)合率為99.3%。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

用于高血壓患者的治療。

不良反應(yīng)^[2]

西尼地平的不良反應(yīng)表現(xiàn)為：

泌尿系統(tǒng)：尿頻、尿酸、肌酸、尿素氮上升、尿蛋白陽(yáng)性；

神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭昏、眩暈、肩肌肉僵硬感、頭暈、發(fā)困、失眠、手顫動(dòng)、健忘；

循環(huán)系統(tǒng)：面色潮紅、心悸、燥熱、心電圖異常（ST段減低、T波逆轉(zhuǎn)）、低血壓、胸痛、心率加快、性障礙、畏寒、期外收縮；

消化系統(tǒng)：AST(GOT)、ALT(GPT)、r-GTP上升等肝功能異常或黃疸、腹脹、嘔吐、腹痛、便秘、口渴；

血液系統(tǒng)：血小板減少，白細(xì)胞數(shù)、嗜中性白細(xì)胞異常，紅細(xì)胞、紅細(xì)胞比容、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞異常；

過(guò)敏：藥疹、紅腫和瘙癢；

其他：浮腫、疲倦、血清膽固醇上升、血清K和P的異常，腓腸肌痙攣、眼部干燥、充血，味覺(jué)異常、尿糖陽(yáng)性、空腹時(shí)血糖、總蛋白、血清Ca和CRP異常；若出現(xiàn)上述異常，請(qǐng)立即停止服藥并采取適當(dāng)措施。

藥物相互作用^[2]

聯(lián)合用藥:

1.麻黃：臨床上不推薦患者使用西尼地平片同時(shí)服用含麻黃類藥物。麻黃中的麻黃堿能夠加劇高血壓癥狀。

2.金絲桃：西尼地平片與金絲桃類相互作用臨床上未見(jiàn)報(bào)道。但是金絲桃類與西尼地平片的代謝途徑相同。西尼地平片被CYP450酶系統(tǒng)代謝，CYP450酶系統(tǒng)P-糖蛋白藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的底物。金絲桃類能夠激活人體中的細(xì)胞色素P4503A4和P-糖蛋白。 體外試驗(yàn)表明金絲桃類的提取物能夠抑制細(xì)胞色素P450同功酶包括P4503A4。因此，能夠被細(xì)胞色素P4503A4代謝的鈣離子拮抗劑類的藥物應(yīng)該避和金絲桃類聯(lián)合使用。

3.與其他降壓藥合用： 西尼地平片與其他降壓藥合用時(shí)可能有迭加作用，使降壓效應(yīng)增強(qiáng)，可能導(dǎo)致血壓過(guò)度降低。

4.與地高辛合用： 地高辛和鈣拮抗劑合用可能使地高辛血藥濃度上升，甚至產(chǎn)生地高辛中毒癥狀，如：惡心、嘔吐、頭痛、視覺(jué)異常、心律不齊等， 調(diào)節(jié)地高辛用量或終止鈣拮抗劑的給藥能夠改善相應(yīng)癥狀，可能機(jī)理為鈣拮抗劑能夠使地高辛的腎及腎外清除率減少所致。

5.與西米替丁合用： 鈣拮抗劑與西米替丁合用有作用增強(qiáng)的報(bào)道，可能是西米替丁使肝臟血流量降低，鈣拮抗劑在肝微粒體中的酶代謝被抑制，另外使胃酸降低，從鈣拮抗劑的吸收增加。

6.與利福平合用： 鈣拮抗劑與利福平合用有作用減弱的報(bào)道，可能是利福平誘導(dǎo)肝藥酶，從而促進(jìn)鈣拮抗劑的代謝，使其清除率上升所致。

7.與偶氮類抗真菌藥合用：西尼地平片與偶氮類抗真菌藥（如：酮康唑和伊曲康唑）合用時(shí)血藥濃度會(huì)增加，可能是偶氮類抗真菌藥抑制了CYP3A4而減少西尼地平片的代謝所致。

8.與葡萄汁合用：葡萄汁中某些成分可抑制CYP3A4而減少西尼地平片的代謝，從而導(dǎo)致西尼地平片的血藥濃度上升。

主要參考資料

[1] CN201010197235.6 一種西尼地平制劑及其制備方法

[2] 西尼地平片說(shuō)明書(shū)

[3]CN201310500910.1 一種西尼地平的合成方法