132810-10-7/布南色林不良反應(yīng)報告

布南色林是具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的非典型抗精神病藥物，由住友制藥株式會社研發(fā)，2008年4月在日本上市銷售，2017年2月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）進口藥品注冊許可。該藥為高度選擇性的多巴胺D2及5-HT2A受體拮抗劑，與D2受體的親和力分別為氟哌啶醇和利培酮的20和94倍，而與腎上腺素α1、2和β受體，組胺H1受體和膽堿能M1等受體的親和力較低。此外，布南色林還具有較高的多巴胺D3受體親和力；有研究表明，阻斷該受體可能有助于改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能。大量的文獻資料都在關(guān)注新藥的療效，那么它的安全性如何呢？我們來看幾個臨床病例報告。

一 布南色林引起的神經(jīng)性惡性綜合征

OhoyamaK, Tanii H, Motomura E, et al. Neuroleptic malignant syndrome induced byblonanserin[J]. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences,2011, 23(1).

病例

一名30歲患有精神發(fā)育遲滯并有嚴(yán)重智力障礙（IQ＜45）的女性，因為失眠、精神運動性激越、自言自語和被害妄想首次入院治療。7天的藥物清除期后給予布南色林8mg/d，用于治療精神病性癥狀，如情緒激動，幻覺和妄想。

用藥后她的躁動行為有所改善。布南色林治療7天后，病人出現(xiàn)高燒（100.4°F）并且肌肉僵硬，脈搏率增高（104bpm），白細(xì)胞水平升高（8.5×109/liter），伴有錐體外系癥狀和出汗，懷疑患者為神經(jīng)性惡性綜合征（NMS）。布南色林停藥后，患者接受了地西泮治療，第二天開始退燒，血清白細(xì)胞水平正常化（5.7-5.9×109/liter）。由于C反應(yīng)蛋白水平在正常范圍內(nèi)，所有癥狀在地西泮（用于NMS的精神安定藥）治療后迅速消失，所以排除了傳染病的可能。

討論

本病例顯示，在服用布南色林治療后，可出現(xiàn)神經(jīng)性惡性綜合征。布南色林是一種新型的多巴胺-5-羥色胺拮抗劑，具有有效的D2和5-HT2受體拮抗作用。由于布南色林的受體結(jié)合特征和藥理學(xué)特性，某些副作用如錐體外系癥狀往往比氟哌啶醇要少見。此患者以前沒有服用抗精神病藥物，在這種情況下另一個重要的問題是精神發(fā)育遲滯，這是惡性綜合征的危險因素之一。在智力障礙患者中，應(yīng)考慮其他幾個危險因素，其癥狀通常包括脫水、激動、營養(yǎng)不良和疲勞。因此，在開始服用抗精神病藥物時，對具有惡性綜合征危險因素的患者需要特別謹(jǐn)慎。

二 布南色林導(dǎo)致精神分裂癥和分裂性情感障礙的心境變化

Min A,Kim D. Blonanserin-induced mood alteration in schizophrenia and schizoaffectivedisorder: two cases[J]. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 2013,11(3): 165.

病例1

一名25歲精神分裂癥男性患者在布南色林8mg/d治療1周后出現(xiàn)了輕躁狂。2003年他16歲時被首次診斷為精神分裂癥，癥狀為幻聽和關(guān)系、迫害妄想，已使用各種抗精神病藥物9年，患者癥狀沒有緩解，并伴有間歇性惡化。2010年以來，一直服用奧氮平5-20mg（最終劑量10mg），阿立哌唑15mg，氯硝西泮0.5mg和苯托品1mg。2011年2月，他出現(xiàn)食欲和體重增加，因此又加入了氟西汀20mg持續(xù)了7個月，直到2011年9月未出現(xiàn)心境變化。

2012年3月，患者的關(guān)系妄想加重，5月份他抱怨他的鄰居說他壞話，并傳遍了整個社區(qū)。于是又添加8mg/d的布南色林，十天后他的妄想程度下降，但卻出現(xiàn)了輕躁狂發(fā)作，如興奮、情緒高昂，多動。患者說自己要成為一名精神科醫(yī)生，每天寫詩幾個小時，致力于做一名專業(yè)詩人，躁狂量表（YMRS）得分19分。一周后，布南色林停藥，4周后癥狀消失，YMRS評分4分。

病例2

一名38歲男性在開始使用布南色林后躁狂發(fā)作。他于2012年5月首次就診，兩周前開始的被害妄想和關(guān)系妄想。他聲稱他的同事們在工作中欺負(fù)他，并設(shè)下陷阱讓他被解雇。他的家人報告說，他指責(zé)他的兄弟是公司的間諜，他父親是北韓間諜。此外，他還有一些奇怪的行為，如游蕩和撿垃圾。于是給予布南色林6mg/d，阿普唑侖0.375mg/d，苯托品2mg/d。服用藥物不久，他表現(xiàn)出輕微的辯論態(tài)度和活動增加，但其行為在正常范圍內(nèi)。兩周后，布南色林劑量增加到8mg，他表現(xiàn)出輕微的興奮和精神運動性增加，符合輕躁狂發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)。

兩周后，布南色林加到16mg/d，患者出現(xiàn)躁狂癥狀，包括話多，多動，易怒，自高自大和飛行的想法。躁狂YMRS量表得分27分，加入丙戊酸鹽500mg/d，布南色林劑量降至12mg/d，他的躁狂發(fā)作持續(xù)了兩個星期。當(dāng)停用布南色林后，他的躁狂癥狀在2周內(nèi)消失（YMRS得分2分）。

討論

兩名患有精神分裂癥和分裂情感障礙的患者在開始使用布南色林后出現(xiàn)了躁狂/輕躁狂發(fā)作，以下因素可能有助于這一發(fā)現(xiàn)。首先必須考慮分裂情感性和雙相障礙的誤診，本病例中的患者都沒有抑郁或躁狂的病史。此外，必須考慮同時服藥的效果。第一個患者的服藥方案持續(xù)數(shù)年，沒有心境變化，他接受氟西汀治療7個月也沒有心境改變；第二個患者在接受布南色林的同時也服用了小劑量的阿普唑侖和苯托品，但是，他的躁狂發(fā)作消失在停用布南色林而其它藥物不變的條件下。在使用布南色林前沒有停用其它藥物，也排除了戒斷效應(yīng)的可能性。

因此，患者出現(xiàn)的躁狂和輕躁狂發(fā)作可能是由布南色林引起的，這也得到了其它非典型抗精神病藥物引起躁狂的相關(guān)證據(jù)的支持。必須考慮藥物服用時間與心境變化之間的間隔。兩名患者在接受8mg布南色林2周內(nèi)出現(xiàn)輕度癥狀，該間隔與利培酮（平均15天）相似，比喹硫平（平均19天）短，比齊拉西酮（平均5天）長。不清楚非典型抗精神病藥物引起的心境變化是否有劑量依賴性。據(jù)報道，小劑量如2mg利培酮或5mg奧氮平可引起心境改變。類似的，在我們的病例中觀察到的輕躁狂發(fā)作始于小劑量的布南色林（8mg），第二個病人在將布南色林劑量增加至16mg后躁狂發(fā)作，這種劑量增加后癥狀的惡化可能歸因于疾病的自然過程。

以前的病例報告表明，停藥是緩解癥狀的有效措施，特別是針對輕躁狂。然而，也有其他一些方法用于緩解躁狂，如添加情緒穩(wěn)定劑或另一種非典型抗精神病藥物（如喹硫平）。一些患者對減輕引起躁狂的藥物劑量有反應(yīng)，但我們的第2名患者在添加丙戊酸鹽或降低布南色林劑量后都沒有改善，在停用布南色林后，躁狂癥狀才得以緩解。

非典型抗精神病藥物對5-HT2A受體的高親和力可能是引起躁狂/輕躁狂的原因，布南色林是5-HT2A和D2拮抗劑，盡管其抗5-HT2A活性已被報道低于其他非典型抗精神病藥物。值得注意的是，布南色林也成功治療了一例抑郁癥的病例。臨床試驗的匯總分析顯示，布南色林對精神分裂癥的陰性癥狀有良好療效，表明藥物可能產(chǎn)生抗抑郁作用。

三 布南色林引起的低鈉血癥

Bavle A.A case report of blonanserin-induced hyponatremia[J]. The Journal ofneuropsychiatry and clinical neurosciences, 2014, 26(3): E43-E43.

病例

一名54歲女性重癥抑郁癥患者，精神病性癥狀持續(xù)了3個月，給予文拉法辛150mg/d，利培酮4mg/d。在治療2個月內(nèi)，她的抑郁癥狀明顯減少，精神病性癥狀消退。由于患者抱怨鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)，所以停用了利培酮，換為布南色林4mg/d，一周后逐漸增加至8mg/d。她報告病情進一步好轉(zhuǎn)，鎮(zhèn)靜消失。服用布南色林8mg/d四天后，她出現(xiàn)了頭暈、注意力集中困難、乏力、疲勞、全身無力，她需要扶持才能走路。被送入醫(yī)院，檢測到低鈉血癥（鈉水平，128 mmol/L），身體其他各項指標(biāo)檢測均正常。于是，停用布南色林和文拉法辛。4天內(nèi)鈉鹽水平恢復(fù)正常，她的臨床狀況有所改善，副作用在一周內(nèi)消失。重新服用文拉法辛150mg/d，密切監(jiān)測鈉鹽水平。一個月后，她完全緩解，電解液水平正常。

討論

已知一些精神藥物會引起低鈉血癥和抗利尿激素分泌不良綜合征。在抗抑郁藥中，SSRI已被證實可導(dǎo)致顯著的低鈉血癥，雖然文拉法辛具有有效的5-HT能活性，但它不太可能引起低鈉血癥，相關(guān)的臨床病例也非常罕見。在本案例中，文拉法辛服用2個月后出現(xiàn)低鈉血癥，文拉法辛的重新引入并未引起低鈉血癥。因此，可以合理的得出結(jié)論，布南色林可引起低鈉血癥。

參考文獻

1、OhoyamaK, Tanii H, Motomura E, et al. Neuroleptic malignant syndrome induced byblonanserin[J]. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences,2011, 23(1).

2、Min A,Kim D. Blonanserin-induced mood alteration in schizophrenia and schizoaffectivedisorder: two cases[J]. Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, 2013,11(3): 165.

3、Bavle A.A case report of blonanserin-induced hyponatremia[J]. The Journal ofneuropsychiatry and clinical neurosciences, 2014, 26(3): E43-E43.