132866-11-6 / 鹽酸樂卡地平的藥理作用與制備

概述^[1]

鈣通道阻滯劑(鈣拮抗劑)，根據藥物核心分子結構和作用于L型鈣通道不同的亞單位，可分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者以硝苯地平為代表，后者有維拉帕米和地爾硫卓。二氫吡啶類鈣拮抗劑是上世紀80年代以來心血管治療學繼β受體阻滯劑后的又一個里程碑。但是，短、中效的第一、二代鈣拮抗劑具有反射性交感活性增強，引起心率增快、面部潮紅、頭痛、下肢水腫等副作用，而長效的第三代這些副反應發生明顯減少。尤其是1997年首先在荷蘭上市、2003年第18屆美國高血壓年會(ASH)上推薦的長效鈣拮抗劑-鹽酸樂卡地平，其降壓療效肯定，同時具有腎臟保護作用，對血脂也有利。

藥理作用^[1]

鹽酸樂卡地平為第三代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，其作用機制與同類藥物相似，即可逆地阻滯血管平滑肌細胞膜L型鈣通道的鈣離子內流，擴張外周血管而降低血壓。其親脂性較高，起效時間較慢，作用時間較長，血漿達峰時間為2~3h，具有首過代謝的飽和性，食物可增加其吸收，吸收后迅速分布、積聚在細胞膜脂質雙層，蛋白結合率高于98%。鹽酸樂卡地平主要由CYP3A4代謝，具有廣泛的首過效應，無活性代謝產物。50%由糞便排出，44%由尿液排出。

適應證^[2]

治療輕、中度原發性高血壓。。

制備^[3]

1）1-溴-2-甲基-2-丙醇(4)

NBS(8.9g，0.05mol)和水(40ml)于室溫劇烈攪拌5min，10～20℃攪拌下通入異丁烯至NBS固體完全消失(約30min)，繼續攪拌30min后用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有機層合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，剩余物繼續減壓蒸餾，收集51～53℃/2.66kPa餾分，得無色油狀物4(5.5g，72％)(文獻[6]：收率70％，bp55～56℃/3.33kPa)。1-[N-(3，3-二苯基丙基)甲胺基]-2-甲基-2-丙醇(2)N-甲基-3，3-二苯基丙胺鹽酸鹽(13.1g，0.05mol)和氫氧化鈉(5g，0.125mol)加至甲醇(200ml)中，50℃攪拌10min，同溫加入4(11.4g，0.075mol)，繼續攪拌5h，冷卻后過濾，濾液減壓蒸干，剩余物中加入二氯甲烷(80ml)和水(20ml)，攪拌10min，靜置分層，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，剩余物經硅膠柱色譜純化(洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯，10∶3)，得淡黃色油狀物2(12.6g，85％)。1HNMR(CD3Cl)δ：7.3～7.1(m，10H，Ar-H)，3.95(t，1H，CH)，2.5～2.2(m，9H，CH2CH2N，NCH3，N-CH2-C-O)，1.14(s，6H，2×CH3)。

2）2-(3-硝基苯亞甲基)-3-氧代丁酸甲酯(5)

間硝基苯甲醛(7.6g，0.05mol)加至乙酰乙酸甲酯(7.0g，0.06mol)中，室溫攪拌至固體全溶。冰浴冷卻在10℃以下攪拌滴加濃硫酸(4ml)。滴畢繼續攪拌1h，加入水(100ml)，攪拌10min，過濾，濾餅依次用10％碳酸氫鈉溶液洗至呈弱堿性、水洗至中性、無水乙醇(10ml×3)洗滌，得無色晶體5(11.8g，95％)(文獻[9]：收率79％)，mp84.4～86.2℃。2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(6)5(12.5g，0.05mol)和3-氨基巴豆酸甲酯(5.8g，0.05mol)溶于甲醇(150ml)中，加熱回流5h，減壓蒸除甲醇，置冰箱中靜置過夜析晶。過濾，濾餅用甲醇(10ml×3)洗滌，得淡黃色固體6(15.9g，92.5％)，mp210.4～211.7℃(文獻：收率90.1％，mp210.5～211.5℃)。

3）2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸單甲酯(3)

甲醇(380ml)和4％氫氧化鈉溶液(50ml)中加入溴化四丁銨(0.75g，2.3mmol)，70℃攪拌下加入6(17.3g，0.05mol)，加畢同溫繼續攪拌5h。蒸除甲醇，剩余物中加水(300ml)，室溫攪拌30min，抽濾，濾液加濃鹽酸調至pH2，室溫攪拌1h，抽濾，濾餅用乙腈重結晶，得淡黃色固體3(12.1g，70％)，mp200.7～201.9℃(文獻[11]：收率73％，mp202～202.9℃)。1HNMR(DMSO-d6)δ：2.28(s，3H，CH3)，2.29(s，3H，CH3)，3.55(s，3H，COOCH3)，4.99(s，1H，吡啶-H4)，8.0～7.5(m，4H，Ar-H)，8.98(s，1H，吡啶-NH)，11.91(s，1H，COOH)。

4）鹽酸樂卡地平(1)

3(17.4g，0.05mol)和二氯甲烷(100ml)的混懸液中加入DMF(25ml)，氮氣保護下0～5℃滴加氯化亞砜(6.5g，0.055mol)，滴畢同溫攪拌3h，得到的7中滴加2(14.9g，0.05mol)的二氯甲烷(30ml)溶液，攪拌4h，依次用10％碳酸鈉溶液(60ml)和水(20ml×3)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液中通入HCl至飽和，減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯重結晶，得黃色固體1(15.5g，48％)，mp114.2～115.0℃(文獻：收率44％，mp119～123℃)。純度98.6％(HPLC法)。

主要參考資料

[1] 第三代二氫吡啶鈣拮抗劑樂卡地平治療高血壓病若干進展

[2] 新編臨床藥物學

[3] 鹽酸樂卡地平的合成