133040-01-4/依普沙坦的臨床應用

背景及概述[1]

依普沙坦(Eprosartan)，化學名為(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸，與氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(Valsartan)及厄貝沙坦(Irbesarten)等同屬血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑，由史克必成公司開發，商品名為Teveten。該藥于1998年在德國上市，2000年在英國上市，用于高血壓的治療。依普沙坦為選擇性AT1受體拮抗劑，通過選擇性地阻斷AT1受體，松弛血管平滑肌，使血管舒張，排鈉利水，較少血容量，從而產生降壓作用。

臨床應用[2]

依普沙坦又稱依普羅沙坦，為新一代抗高血壓藥物，選擇性阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統，拮抗與血管緊張素Ⅱ的AT1型受體有關的血管收縮、鈉水潴留、醛固酮釋放和血管平滑肌細胞肥大等效應，對效應器起保護作用。本品有高度選擇性，抑制醛固酮分泌，阻止腎血流量降低，低濃度即能有效增加腎血流量。適用于高血壓治療。

藥代動力學[1]

①吸收：依普沙坦口服后吸收快但不完全，故生物利用度較低(約13%)，富含脂質食物可減慢其吸收，但不影響吸收率。正常年輕人血藥濃度達峰時間1～3h(中位數1.5h)，老年人約2.5h。②分布：依普沙坦的穩態表觀分布容(AUC)12.6L，血漿蛋白結合率高達98%。③代謝：在體內幾乎不代謝降解，故未經細胞色素P450系統代謝。④排泄：主要通過膽道和腎臟排泄。靜脈注射依普沙坦14d后，由糞便排出61%，口服后90%由糞便排出，其余部分由尿液排出。排泄物中原形藥物80%，尿液中排泄的是依普沙坦的酰糖醛酸化物，正常人終末消除半衰期5～7h，老年人延長3.4h，靜脈給藥平均血漿清除率7.9L•h-1。

藥效學[1]

依普沙坦與AngⅡ受體具有高親和力，可選擇性、競爭性地與其結合，從而阻滯AngⅡ的活性。應用依普沙坦可使心輸出量和心率增加，而外周血管阻力明顯下降(均P<0.05)。對尿中鈉的排泄量增加以及平均動脈壓降低均呈劑量依賴性。效果強于洛沙坦鉀。

藥物相互作用[1]

①與細胞色素P450關系：因依普沙坦不受細胞色素P450系統所代謝，故藥物相互作用的發生較少。氟康唑(FCZ)系CYP2C9同工酶抑制藥，用200mg•d-1，對依普沙坦的穩態藥代動力學沒有影響；而FCZ卻能明顯增加洛沙坦鉀的穩態AUC，抑制其活性代謝物形成。②與華法林、格列本脲、地高辛合用：18例志愿者，將依普沙坦(200或300mg，bid)與華法林合用，對其抗凝作用無任何影響；12例服用格列本脲的Ⅱ型糖尿病患者，依普沙坦也不影響其降血糖作用；依普沙坦200mg，bid，對一次口服地高辛0.6mg的藥代動力學沒有影響。

制劑與用法[1]

本品為400mg膠囊劑，治療高血壓病推薦劑量每日400～800mg，qd或bid，po，初始劑量一般每日400mg，2周內出現最大降壓效應，增加劑量應在2周后進行。

不良反應[1]

臨床試驗顯示，依普沙坦不良反應與安慰藥差異無顯著性，常見不良反應為頭痛(3.8%)、眩暈(2.4%)、肌肉痛(1.9%)、咳嗽(1.8%)和疲乏(1.4%)，極少見使用依普沙坦的患者出現面部水腫的報道，咳嗽的發生率只有依那普利組的1/3.85。

注意事項[1]

富含脂質的食物延緩依普沙坦的吸收，但無需空腹服用。老年患者使用安全，劑量可與青年患者相同。嚴重腎功能損害的患者(內生肌酐清除率<30mL•min-1)及嚴重肝病患者劑量減半。對雙側腎動脈狹窄的患者，可增加其血中尿素和血清肌酐含量，故禁用。依普沙坦通過藥物介導對腎素-血管緊張素系統的作用引起胎兒及新生兒損害和死亡，本品供兒童用藥的安全性和有效性評價尚未確立，故妊娠、哺乳期婦女及兒童勿用本品。

制備[3]

1）2-正丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑(4)的合成

將2(14.1g，0.1mol)和甲苯(50mL)加至250mL四頸瓶中，攪拌溶解，加入DMF(21.9g，0.3mol)和雙(三氯甲基)碳酸酯(29.7g，0.1mol)，按文獻[5]操作，制得淡黃色固體粗品4(15.1g，96%)，收率81%，mp92～94℃(文獻[7]：收率59%，mp93～94℃)。

2）2-正丁基-5-甲酰基-1H-咪唑(5)的合成

將4溶于甲醇(300mL)中，攪拌下加入醋酸鉀(5.0g，50mmol)、新制Raney-Ni7.0g，于室溫下通氫反應20h。過濾，濃縮濾液，加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有機相并濃縮至80mL，直接用于下一步反應。

3）3-[(2-正丁基-4-甲酰基-1H-咪唑)-1-基]丙酸甲酯(6)的合成

將丙烯酸甲酯(10.4g，0.12mol)、1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.8g，0.005mol)依次加入到5的甲苯溶液中并攪拌加熱到50～60℃反應7g。不需經后處理，直接用于下一步反應。

4）(E)-3-[2-正丁基-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-1H-咪唑-4-基]-2-噻吩基-2-基甲基丙烯酸乙酯(7)的合成

將2-噻吩基甲基丙二酸單乙酯(26.4g，0.12mol)和哌啶(2.6g，0.03mol)加至上步得到的混合液中，減壓回流(65～75℃)反應10h，通過分水法除去反應中生成的水。將反應混合物冷卻至室溫，依次用20%的鹽水(50mL)和軟化水(50mL×2)洗滌，減壓蒸餾除去甲苯，剩余物直接用于下一步反應。

5）(E)-α-[[2-丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基]-2-噻吩丙酸(1)的合成

將上述剩余物溶于60mL甲苯，加入4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(29.2g，0.13mol)，在70-75℃下攪拌30min，減壓蒸除甲苯，得到的黏稠油狀物加熱到100℃反應12h。將反應物冷卻至75～80℃，用IMS(含有1%體積比甲醇的乙醇，153mL)稀釋，加入20%氫氧化鈉水溶液(100mL)加熱至回流2h。反應液保持在50～60℃，用6mol/L的鹽酸調至pH5.1～5.3。將得到的漿液冷卻至10～15℃，室溫靜置2h后過濾，將濾餅依次用50%IMS水溶液(100mL)和水(200mL)洗滌，經甲醇/丙酮重結晶30.7g白色晶體1，總收率為72.4%(以2-正丁基-1H-咪唑-4-酮計)mp252.4-254.8℃(文獻：

mp250～253℃，收率63.9%)。純度98.3%[HPLC歸一化法：色譜柱HypersilBDSC18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流動相THF：50mM-pH3.5檸檬酸鹽緩沖液(32：68)；檢測波長286nm；柱溫30℃；流速0.25mL/min]。ESI-MSm/z：423[M-H]-。1H-NHR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.77(brs，2H，11，15-OH)、7.90(d，j=80Hz，2H，13-H)、7.41(s，1H，5-H)、7.34(s，1H，8-H)、7.30-7.28(m，1H，9-H)、7.05(d，j=8.0Hz，2H，14-H)、6.91(dd，J=5.0Hz，1H，10-H)、6.79(dd，j=2.7Hz，1H，6-H)、5.42(s，2H，12-CH2)、3.98(s，2H，7-CH2)、2.63(t，J=7，2Hz，2H，4-CH2)、1.53(m，2H，3-CH2)、1.26(m，2H，2-CH2)、0.80(t，J=7，2Hz，3H，1-CH3)

主要參考資料

[1] 依普沙坦的藥理學特點與臨床應用

[2] 常用新藥精匯手冊

[3] 依普沙坦的合成