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2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是抗艾滋病藥物奈韋拉平(Nevirapine)的關鍵中間體。奈韋拉平，化學名11-環丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[1，4]二氮雜卓-6-酮，是由德國BoehringerIngelheim公司于20世紀90年代初開發的一種非核苷類HIV逆轉酶抑制劑(NNRTIs)，能單用或與藥物聯合治療成人HIV感染者及AIDS者，它能有效抵抗人體免疫缺乏病毒-1(HIV-1)，主要是阻止HIV復制，是目前使用最廣泛的抗艾滋病藥物之一，主要應用于防止母嬰病毒傳染。與其它抗艾滋病藥物相比，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶抗病毒作用強，半衰期長，生物利用度高，耐受性好，費用少。從艾滋病發病地域分布來看，絕大多數艾滋病患者處在經濟和醫療條件落后地區，2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是最實際最有效和費用最少的理想的抗艾滋病藥。
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶
2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病藥物奈韋拉平的關鍵醫藥中間體，廣泛應用在醫藥、農藥、獸藥的合成和研發中，具有很高的應用價值和市場價值。
目前合成奈韋拉平主要有三條路線，其中最主要的路線是以2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶與2-氯煙酰氯進行酰胺化反應后再與環丙胺縮合得到N-(2-氯-4-甲基吡啶-3-基)-2-環丙胺基煙酰胺，再在DMF溶劑中NaH作用下回流閉環得到產品。2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(CAPIC)就成為了關鍵中間體。
文獻報道的CAPIC的合成方法主要有以下幾種：
方法一：以2-羥基-3-硝基-4-甲基吡啶為原料，經氯化、還原得到CAPIC，但此方法原料不易得(US5366972)。
方法二：以2-氨基-4-甲基吡啶為原料。先重氮化，再經硝化、氯化、氫化還原，最后再氯化制得。該法原料價廉易得，但存在著嚴重不足，主要表現在硝化產物幾乎無選擇性，同時產生大量的廢酸、廢水，造成環境污染，只能限在實驗室小試。
方法三：以2-氯-3-氨基吡啶和甲硫醇為起始原料(US5654429)。該法反應過分復雜，成本高，收率低，難以工業化。
方法四：以乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺為起始原料(US5668287)。該法的特點是避免了硝化過程的缺點。但氫化還原反應需要用到價格昂貴的氯化鈀或鈀炭催化劑。因此工業化成本較高。
方法五：以氰乙酸乙酯和巴豆醛為起始原料，氰乙酸乙酯先氯化，再與巴豆醛加成反應，經環化、酯水解，與氯化亞砜作用、氨解，最后降解制得(Regioselectivesynthesisof2-chloro-3-pyridinecarboxylates.Tetrahedron，1995，51(48)：77-84)。該法中加成反應速度很慢，同時環化產率很低。
方法六：以丙二腈和丙酮為原料。丙二腈和丙酮經縮合，再與原甲酸三乙酯的乙酐溶液反應，在無水NH3/乙醇下環合，用亞硝酸鈉重氮化、水解，再用三氯氧磷氯化、濃硫酸水解得酰胺，最后降解制得成品(US6111112)。該法工藝路線長，環境污染較嚴重，總收率低。
方法七：以氰乙酸乙酯和丙酮為起始原料(US6136982)。首先氰乙酸乙酯和丙酮經縮合得3-甲基-2-氰基-2-丁烯酸乙酸，再與二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應得共軛烯胺，共軛烯胺用鹽酸乙醇環化得2-氯-4-甲基-煙酸乙酯，酯水解得酸，用氯化亞砜作用為酰氯，再氨化得到2-氯-4-甲基-煙酰胺，最后降解制得成品。目前該法應用較多，但是原來的路線反應步驟較多，從起始物到產品一共七步反應，在目前的市場競爭中成本壓力上升。
[1]劉剛, 孫林, 陳玉靜, & 李明專. (2015). 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成. 中國醫藥工業雜志, 46(006), 571-573.
[2] 肖慶, 劉安昌, 譚珍友, & 劉芳. (2008). 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成. 武漢工程大學學報, 30(04), 33-35.
[3] 陳漢庚. (2010). 奈韋拉平關鍵中間體2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的合成工藝研究. 浙江大學.