134308-13-7 / 托卡朋的藥理作用及制備

背景及概述^[1][2]

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又名震顫性麻痹，是由于黑質(zhì)一紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元變性死亡而發(fā)生的一種慢性進行性疾病，使調(diào)節(jié)運動的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和乙酰膽堿失去平衡，導(dǎo)致少動一強直癥狀。該病以靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩，姿勢反射異常為主要臨床表現(xiàn)。

托卡朋(Tolcapone)正是針對這種療效波動而研究開發(fā)出來的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。1997年11月首次在英國和德國上市。1998年1月底美國F1)A批準(zhǔn)恢藥用于治療帕金森病。但在服用托卡朋片的PD患者中有3名死于急性肝炎。歐洲醫(yī)藥評價署(EMEA)因此在1998年11月暫停了托卡朋在歐洲的銷售。

藥理作用^[3]

選擇性兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT) 抑制劑，在腦內(nèi)外均起作用。在腦外它能阻斷左旋多巴轉(zhuǎn)換成3-O-甲基多巴，增加了左旋多巴的生物利用度，而并不增加藥物的血濃度，使更多的左旋多巴經(jīng)血-腦脊液屏障進入中樞，然后轉(zhuǎn)變成多巴胺而改善“耗竭”現(xiàn)象；同時并不增加峰值劑量的不良反應(yīng)。在腦內(nèi)本品又可抑制尾狀核和殼核中多巴胺的降解，從而加強左旋多巴的腦內(nèi)療效。與左旋多巴及多巴脫羧酶抑制劑聯(lián)用，治療兩藥單用無法有效控制的帕金森病。即此藥對左旋多巴治療帕金森病出現(xiàn)的“劑末藥效減退”和“開關(guān)” 現(xiàn)象有效。t_1/2為2h。

適應(yīng)癥^[3]

本品用于接受左旋多巴和卡比多巴聯(lián)合治療的原發(fā)性帕金森病的輔助治療。

藥代動力學(xué)^[4]

托卡朋的藥代動力學(xué)在50mg至 400mg劑量范圍內(nèi)呈線性，這不依賴于左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合給藥。托卡朋的清除半衰期是2至3小時，且無明顯藥物蓄積。在100mg或200mg一日三次的劑量時，Cmax分別約為3μg/ml和6μg/ml。吸收:托卡朋吸收迅速，其tmax約為2小時。口服后，絕對生物利用度約65%。在給予托卡朋之前1小時或之后2小時內(nèi)進食可降低相對生物利用度10%至20%。

分布:托卡朋的穩(wěn)態(tài)分布容積很小(9L)，因其高血漿蛋白結(jié)合率而不廣泛分布入組織。在0.32至210μg/ml的濃度范圍內(nèi)，其血漿蛋白結(jié)合率99.9%。體外試驗已經(jīng)顯示托卡朋主要與血清白蛋白結(jié)合。

代謝和清除:托卡朋在排泄之前幾乎完全被代謝，在尿中僅發(fā)現(xiàn)很小量(占使用劑量的0.5%)的原形。

托卡朋的主要代謝途徑是葡萄糖醛酸化；與葡萄糖醛酸軛合而失活。此外，這種化合物被兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)甲基化成為3-氧-甲基-托卡朋，托卡朋被代謝成為一種初級醇(甲基羥化)，隨后再被氧化成羥酸，體外試驗提示可能被細胞色素P450 3A4和P4502S6所催化。僅在很小的程度上降解成胺及隨后發(fā)生N-乙?；饔谩？诜?4C標(biāo)記的托卡朋后，60%的標(biāo)記物隨尿排出，40%隨糞便排出。托卡朋是一種低排泄率的藥物(排泄率=0.15%)，它具有中等度的系統(tǒng)清除率，約7L/小時。

不良反應(yīng)^[3]

耐受性好。主要反應(yīng)是增加了左旋多巴生物利用度引起的，如運動過度病人再次出現(xiàn)運動障礙癥狀、惡心、睡眠障礙、厭食、腹瀉、尿液變色、肝酶升高，以及在減藥小兒，10～20μg (kg·d)，分2～3次服用，或停藥時出現(xiàn)精神抑制不良綜合征等。

注意事項^[3]

中至重度肝損害病人，應(yīng)每月檢查肝酶，如超過正常5倍或出現(xiàn)黃疸應(yīng)中斷用藥。其他如嚴(yán)重腎功能損害、妊娠等亦應(yīng)謹慎用藥。兒童及哺乳期婦女禁用本品。

藥物相互作用^[3]

本品與下列藥物產(chǎn)生相互作用：非選擇性單胺氧化酶抑制劑、芐絲肼、甲基多巴、多巴酚丁胺、阿樸嗎啡、腎上腺素、異丙腎上腺素、華法林以及可影響兒茶酚胺水平的各種藥物。

制備^[2]

1）4-芐氧基-3甲氧基-4-甲基二苯甲醇(3)的制備

鎂片(6.1 g，0.25 mo1)懸浮于THF(100 m1)中，加入一小顆碘，加熱至回流，慢慢滴加對溴甲苯(42.7 g，0.25 mo1)的THF(50 m1)溶液，約2 h滴畢，繼續(xù)回流2 h.冷至室溫。0.5 h內(nèi)滴加4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛 (2)(45.5 g，0.2 mo1)的THF(50 m1)溶液，加畢，室溫攪拌0.5 h 往反應(yīng)液中加入l mol／L硫酸(200 m1)，分層。有機層用飽和食鹽水(20 ml×3)洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，回收溶劑。殘余物用乙醇(100 m1)重結(jié)晶，得白色固體3(59.5 g，89.0% )，為黃色油狀物)。

2）4芐氧基-3-甲氧基-4 -甲基二苯酮(4) 的制備

3(69.2 g.0.21 mo1)溶于二氯甲烷(600 m1)中，于0.5 h內(nèi)加入氯鉻酸吡啶 (45.3 g，0.21mol。室溫攪拌2 h 過濾，蒸除溶劑。殘余物移人一短硅膠柱，用石油醚-乙酸乙酯(1；1 )洗脫。減壓蒸除溶劑，得白色固體4(58.5 g，85.0% )。

3）4-羥基-3-甲氧基-4 -甲基二苯酮(5) 的制備

4(50.0 g，0.15 mo1)溶人無水乙醇(200 m1)中。加入5 Pd C(5.0 g) (36.2 g，于室溫常壓通氫8 h，過濾，減壓濃縮得5。

4）4-羥基-3-甲氧基-5-硝基-4 -甲基二苯酮(6) 的制備

5(27.3 g，0.113 mo1)溶于冰醋酸(450 m1)，于室溫下在20 rain內(nèi)加入65 硝酸(7.9 ml，0.114 mo1).加畢，繼續(xù)反應(yīng)1.5 h。將混臺物倒人冰水(2L)中，過濾。濾餅用水洗至中性，干燥，得黃色固體6(30.6 g，94.5% )。

5）托卡朋(1) 的制備

6(24.8 g，0.086 mo1)、48 氫溴酸(150 m1)、冰醋酸(100 m1)混臺，于l20C反應(yīng)l0 h。加人活性炭(2 g)，攪拌0.5 h，趁熱過濾，濾液中加人水(500m1)，冷卻，過濾。濾餅水洗至中性，用二氧甲烷(80m1)重結(jié)晶，得黃色固體1(20.3 g，86.1 )，mp 147～ 148℃。

主要參考資料

[1] 托卡朋藥物的發(fā)展及臨床應(yīng)用研究

[2] 托卡朋的合成

[3] 新全實用藥物手冊

[4] 托卡朋片說明書