134523-00-5 / 阿托伐他汀的說明書

阿托伐他汀，商品名為立普妥（Lipitor），是降低血液膽固醇水平的常見藥物。由輝瑞公司制造。它是一種他汀類藥物，用于降低血液中的膽固醇。它還可穩定血液斑塊和預防中風。類似于所有他汀類藥物，阿托伐他汀通過抑制肝組織中，一種對膽固醇制造起關鍵作用的酵素——羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA reductase），以減少體內制造膽固醇。

阿托伐他汀于1985年由布魯斯·羅斯-帕克-戴維斯華納-蘭伯特公司（Bruce Roth of Parke-Davis Warner-Lambert Company）首次合成（現為輝瑞公司/Pfizer），是制藥歷史上銷售最好的藥。

作用機理

阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑，這與其他他汀類藥物相似，但不同的是本藥為一個完全人工合成的化合物。 HMG-CoA還原酶催化還原3-羥基-3-甲基-輔酶A（HMG-COA）成為甲羥戊酸，這是肝臟膽固醇生物合成的速率控制步驟（rate-limiting step）。通過抑制這種酵素，降低從頭合成膽固醇，增加肝細胞上的低密度脂蛋白受體（LDL受體），增加肝細胞對低密度脂蛋白的吸收，降低血液中的低密度脂蛋白膽固醇量。像其他他汀類藥物，阿托伐他汀也降低血液三酸甘油酯水平，并略有增加高密度脂蛋白膽固醇水平。

藥代動力學

口服阿托伐他汀吸收迅速，最大血藥濃度1至2小時。該藥物的絕對生物利用度約為14%。阿托伐他汀通過腸道時經歷首過效應，這是此藥的生物利用度低的主要原因。盡管當阿托伐他汀與食物一起服用時，其降低血液LDL（低密度脂蛋白）的效用并沒因此減少，但與食物共服，藥物Cmax（吸收率）減少25%，AUC（吸收程度）減少9%；而夜間服藥Cmax（吸收率）和AUC（吸收程度）減少30%，但都不會影響阿托伐他汀的療效。

阿托伐他汀的蛋白結合率高（≥98%），阿托伐他汀代謝主要通過細胞色素P450-3A4羥基形成。以激活鄰位類羥基化代謝物和β-氧化代謝物。前者對全身的HMG-CoA還原酶運作起關鍵效用。鄰羥基代謝物進一步透過葡糖醛酸代謝作用代謝。細胞色素P450的抑制劑和誘導劑分別能增加或減少此藥的血藥濃度，這已被一項以紅霉素（一種已知的細胞色素P450抑制劑）與阿托伐他汀為對象的實驗室試驗中被驗證。

阿托伐他汀主要是經肝膽汁排泄，阿托伐他汀在尿液中回收的不到2%，沒有進入腸肝循環。阿托伐他汀消除半衰期約14小時。值得注意的是，HMG-CoA還原酶抑制活性有半衰期20至30小時，這被認為是與活性代謝產物有關。阿托伐他汀也是腸道P-糖蛋白外排轉運，在藥物正在腸臟被吸收時被泵回腸腔中。

肝功能不全患者，血藥濃度受到肝臟疾病顯著影響。與A-末期肝病患者Cmax和AUC增加4倍。B超末期肝病患者的Cmax增加16倍、AUC增加11倍。老年患者（65歲以上）藥代動力學表現與年輕成年人不同，老年患者的AUC和Cmax值分別提高40%和30%；而健康長者對藥物反應較理想，故可能只需處方較低劑量予此人群。

藥理學

阿托伐他汀一些基因多態性（Genetic polymorphism）已被發現與本藥不良副作用的發生率較高有關。這種現象被懷疑與血漿中的藥理活性代謝產物增加有關，如阿托伐他汀內酯和P-Hydroxyatorvastatin。對于較可能誘發不良副作用的潛在患者，可使用特定的色譜技術對阿托伐他汀及其活性代謝物進行監測。

禁忌

活性肝病：膽汁淤積、肝性腦病、肝炎、黃疸。

原因不明的天冬氨酸氨基轉移酶（AST）或谷丙轉氨酶（ALT）水平上升。

懷孕

母乳喂養

服用阿托伐他汀期間必須注意有某些情況下可能出現橫紋肌溶解癥，一種可引起肌紅蛋白尿癥并導致急性腎衰竭的并發癥。如果被懷疑或診斷為橫紋肌溶解癥，須立即停止阿托伐他汀治療。但實驗顯示，阿托伐他汀可能起到保護腎功能的作用。另外，如果病人肌酸激酶（Creatine kinase，CK）的水平明顯升高和懷疑有肌病，也應停止使用阿托伐他汀。當與環孢素、貝特類（Fibrate）藥物、紅霉素、煙酸或唑類抗真菌藥共同給藥有可能增加導致肌病的風險。

在懷孕期間是絕對禁止使用阿托伐他汀的，因為膽固醇是胎兒發育的必須生物合成途徑，也包括類固醇和細胞膜生成。另外也不建議喂哺母乳者服用此藥，因為通過老鼠的實驗表明阿托伐他汀可能會進入人類的乳汁分泌。

副作用

阿托伐他汀最嚴重副作用為肌酸激酶（CK）升高導致的肌病和橫紋肌溶解癥，雖然發生機會低于1%。頭痛是最常見的副作用，發生在10%的患者上。

其他副作用（發生幾率在1–10%之間）包括：無力、失眠和頭暈、胸部疼痛和外周性水腫、皮疹、腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、惡心、泌尿道感染、關節痛、肌肉痛、背痛、關節炎、鼻竇炎、咽炎、支氣管炎、鼻炎、感染、流感樣綜合征和過敏性反應。

小部分服用本藥和其它他汀類藥物病者曾引致失憶，特別是女性。因膽固醇的合成，是正常的神經元功能所必需的。但據輝瑞公司的臨床試驗，“膽固清沒有和失憶之間有因果關系。

在少數情況下，谷丙轉氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉移酶（AST）水平會升高。

有報告指出高劑量阿托伐他汀能使血糖控制惡化。

藥物和食物的相互作用

此藥物和安妥明（Clofibrate）、非諾貝特（Fenofibrate）、吉非貝齊（Gemfibrozil）（一些治療高膽固醇血癥藥物）有相互作用，可增加引致肌病和橫紋肌溶解癥風險。

和CYP3A4抑制劑（伊曲康唑，泰利和伏立康唑）共同用藥，可能會導致不良反應。和CYP3A4誘導劑（波生坦，磷苯妥英鈉，苯妥英）聯合用藥，可能減少阿托伐他汀的血液濃度。煙酸也被證明增加肌病或橫紋肌溶解癥的風險。他汀也能令其他藥物（如華法林或地高辛）的濃度發生改變。補充維生素D可降低阿托伐他汀和活性代謝物濃度。

葡萄柚汁是腸道CYP3A4的抑制劑，葡萄柚汁與阿托伐他汀共服可能會導致Cmax和AUC增加，從而導致不良反應或藥物過量并產生毒性。