134523-00-5 / 阿托伐他汀的作用

【背景及概述】^[1][2][3]

他汀類藥物是近十幾年開發的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，是冠心病、高血壓及腦血管病的一、二級預防藥物。目前國際上常用的他汀類藥物可分為三代，第一代用發酵的方法得到，包括洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)和普伐他汀(pravastatin)；第二代為人工合成的消旋體，有氟伐他汀(fluvastatin)；第三代為人工合成的對映體，有羅伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)等

阿托伐他汀(atorvastatin)為HMG-CoA還原酶抑制劑，以鈣鹽形式存在，于1997年2 月在德國和英國首次注冊，并于1997年4 月首次在英國獲得批準上市。其化學名為：[ R-(R， R)] -2-(4-氟苯基)-β， β -二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[ (苯胺)羰基] -1-氫-吡咯-1-庚酸鈣，相對分子質量為1 155.36。阿托伐他汀是臨床上常用的他汀類藥物，除治療高膽固醇血癥外，它在高血壓、冠心病以及腦血管疾病具有較佳的預防作用。從心血管疾病方面看，阿托伐他汀用于動脈粥樣硬化患者，能保護內皮功能，延緩動脈粥樣硬化，保護靶器官，改善預后；阿托伐他汀用于急性冠脈綜合征患者，可降低其CRP，緩解臨床癥狀；阿托伐他汀用于高血壓患者，可降低CD40、CD40L 表達，發揮降壓作用，提升患者生理舒適度。從腦血管疾病方面看，阿托伐他汀用于急性腦梗死患者，可降低其超敏-CRP 水平，改善神經功能缺損；阿托伐他汀用于蛛網膜下隙出血患者，可抑制半胱氨酸蛋白酶3、5 表達，緩解血管痙攣癥狀，促進疾病轉歸。阿托伐他汀具有抗動脈粥樣硬化、抗炎、降血壓等多重藥理作用，將它用于高膽固醇血癥患者，效果滿意，安全性高，值得各級醫院進一步借鑒、應用。

【適應癥】^[4]

用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥；冠心病和腦中風的防治。

【規格】^[4]

片劑：20mg*7片/盒，10mg*7片/盒；膠囊：20mg

【用法用量】^[4]

常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調整時間間隔應為4周或更長。本品最大劑量為80mg每日一次。可在一日內的任何時間服用，并不受進餐影響。

【藥理作用及作用機制】^[1]

阿托伐他汀分子結構含有一個苯環和氮雜環，進入體內不需代謝即具有生物活性，其分子量較其他他汀類藥物大，具有見效快、降脂作用強、持續時間長等優點。HMG-CoA還原酶是合成膽固醇的限速酶，他汀類結構與HMG-CoA相似，對酶的親和力比HMGCoA高10 000倍，因此能在肝臟競爭抑制HMGCoA還原酶，肝臟合成apoB-100減少，從而使VLDL的合成減少；另一方面通過自身調節機制，還可代償性增加肝細胞膜上LDL受體的數量和活性及LDL與其受體的親和力，使血漿中大量的LDL被攝取，經LDL受體途徑代謝為膽汁酸而排出體外，使血漿LDL-C，VLDL-C和TC進一步下降。此外他汀類藥物還具有提高血管平滑肌對擴張血管物質的反應性、抑制血管平滑肌細胞(VSMCs)增殖、遷移和促進其凋亡、減少動脈壁泡沫細胞的形成、抑制巨噬細胞和單核細胞的粘附和分泌功能、抑制血小板聚集等作用。

【藥代動力學】^[1]

阿托伐他汀由于具有藥理活性的開環羥酸結構，主要通過代謝消除藥物活性，大部分經肝臟代謝滅活，血漿蛋白結合率為98%以上。采用雙周期隨機交叉雙盲試驗，空腹口服阿托伐他汀鈣膠囊和阿托伐汀鈣片20 mg，分別于服藥前后各時間點采集血樣，用液相色譜串聯質譜方法(LC-MS/MS)法測定血漿中阿托伐他汀濃度，從藥動學角度評價國產阿托伐他汀鈣膠囊與進口阿托伐汀鈣片的生物等效性。口服阿托伐他汀鈣膠囊和阿托伐汀鈣片后，血漿中阿托伐他汀的Cmax分別為(7.98 ±3.25)和(8.47 ±3.36)μg·L-1；Tmax分別為(1.37 ±0.64)和(1.20 ±1.01)h；t1/2分別為(10.64 ±3.21)和(10.01 ±1.81)h；AUC0～t分別為(52.70 ±13.79)和(51.83 ±17.52)μg·L-1·h；AUC0～∞分別為(55.45 ±14.66)和(54.09 ±17.79)μg·L-1·h。兩組參數均無統計學差異(P>0.05)，說明阿托伐他汀鈣膠囊與進口片劑具有生物等效性。

阿托伐他汀鈣口服吸收良好，因經肝內廣泛首關代謝，絕對生物利用度較低，大約為12%，本品在肝臟經細胞色素P450 3A4代謝為多種活性代謝物。阿托伐他汀的平均血漿半衰期大約為14小時，但由于其活性代謝物的影響，實際對HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期為20—30小時。本品蛋白結合率為98%，大部分以代謝物的形式經膽汁排出。

【不良反應】^[1]

阿托伐他汀的不良反應主要為胃腸道反應、轉氨酶升高及肌痛，與其他他汀類藥物相似，但其發生率低于其他他汀類藥物。對115例高脂血癥患者服用阿托伐他汀10 mg，1次·d^-1，4周后增加劑量至20 mg，1 次· d^-1，共觀察8周。結果顯示出現腹脹2例(1.7%)，腹脹并惡心1例(0.8%)，出現上肢肌痛1 例(0.8%)，心肌酶AST，CK，CKMB均有不同程度升高，但未發現超過正常上限者，癥狀輕微，均可耐受。對住院冠心病患者128例，隨機分為10和20 mg·d-1阿托伐他汀組，在1個月的隨訪期內，出現皮疹1例(0.7%)，停藥后消失；出現血清磷酸激酶(CK)升高1 例(0.7%)，停藥后復查指標恢復正常，沒有出現肌痛及CK-MB，ALT， AST升高等。

【聯合用藥】^[1]

1. 與苯氧酸類藥物聯用：選擇混合性高脂血癥患者38例，排除有肝、甲狀腺等疾病，對照組每晚口服10 mg國產阿托伐他汀，治療組(19例)每次同時服用非諾貝特100 mg，3次·d^-1，結果在治療1個月后TC下降到5.0 mmol· L^-1，治療3個月后LDL-C下降到3.0 mmol·L^-1，與對照組比較差異有統計學意義，混合性高脂血癥的各項指標都得到明顯降低，而且可以升高HDL-C，臨床療效達到預期，繼續治療調脂作用可以維持，并且副作用無明顯增加。

2. 與普羅布考聯用：選擇腦梗死患者中被檢出頸動脈粥樣硬化斑塊90例患者隨機分為聯合治療組30例，給予普羅布考250 mg，2次·d^-1 ，阿托伐他汀20 mg， 1次·d-1 ；治療組30 例，給予阿托伐他汀20 mg，1次·d^-1；對照組30例給予常規治療，療程6個月。結果顯示治療前后聯合治療組在頸動脈內膜中層厚度(IMT)、頸動脈內膜斑塊面積顯著減小(P<0.01)，TC，TG和LDL-C有顯著性差異(P<0.01)， HDL-C變化有統計學差異(P<0.05)，治療組頸動脈IMT、頸動脈內膜斑塊面積減小(P<0.05)，TC，TG，HDL-C和LDL-C變化有統計學差異(P<0.05)；治療后聯合治療組和治療組間頸動脈IMT，斑塊面積，TC，TG和LDL-C比較差異有統計學意義(P<0.05)。

3. 與貝那普利、苯磺酸氨氯地平聯用：選擇高血壓患者106例，對照組(53例)給予貝那普利10 mg、苯磺酸氨氯地平5 mg，1 次· d^-1 ，治療組(53例)加服阿托伐他汀10 mg，1次·d^-1，治療8周。結果治療組TG，TC和LDL明顯下降，HDL有明顯上升；對照組TG，TC，LDL及HDL無明顯變化，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療后血壓均有所下降，治療組血壓降低更明顯，治療前后差異有統計學意義(P<0.05)。

【注意事項】

1. 用藥期間應定期檢查血膽固醇和血肌酸磷酸激酶。應用本品時血氨基轉移酶可能增高，有肝病史者服用本品還應定期監測肝功能試驗。

2. 在本品治療過程中如發生血氨基轉移酶增高達正常高限的3倍，或血肌酸磷酸激酶顯著增高或有肌炎、胰腺炎表現時，應停用本品。

3. 應用本品時如有低血壓、嚴重急性感染、創傷、代謝紊亂等情況，須注意可能出現的繼發于肌溶解后的腎功能衰竭。

4. 腎功能不全時應減少本品劑量。

5. 本品宜與飲食共進，以利吸收。

6. 飲食療法始終是治療高血脂的首要方法，加強鍛煉和減輕體重等方式，都將優于任何形式的藥物治療。

【孕婦，哺乳期用藥】^[4]

孕期和哺乳期婦女禁用阿托伐他汀鈣。育齡婦女應采取適當的避孕措施。阿托伐他汀對孕婦和哺乳期婦女的安全性尚未得到證實。動物試驗證實，HMG-CoA還原酶抑制劑對胚胎和嬰兒的生長發育可能產生影響。當服用阿托伐他汀劑量超過20mg/kg/日（相當于臨床人體給藥劑量）時，大鼠后代發育遲緩，出生后存活率下降。大鼠血漿中的阿托伐他汀及其活性代謝產物的濃度與其乳汁中的濃度相同。該藥及其活性代謝產物是否在人乳中分泌尚不清楚。

【兒童】^[4]

本品應由專科醫生判斷。本品在兒童的治療經驗僅限于少數患有嚴重脂質紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。本品在這一患者人群的推薦起始劑量為每日10毫克。根據患者的反應和耐受性，劑量可增加至每日80毫克。尚無本品對該人群生長發育的安全性資料。

【合成】^[5]

臨床上主要使用阿托伐他汀鈣鹽形式，其制備方法如下：

a) 5?甲基?2?苯基?1?(4?氟苯基)?3?(苯基胺甲酰基)?1，4?己二酮與2?(2?胺乙基) ?1，3?二氧戊環在質子酸催化下反應生成中間體(1)：

阿托伐他汀的作用

b) 中間體(1)與濃鹽酸作用得到中間體(2)：

阿托伐他汀的作用

c) 中間體(2)與1，3?二(三烷硅氧基)?1?烷氧基?1，3?丁二烯在非質子性溶劑中經路易斯酸催化反應得到中間體(3)，反應溫度?60～?20℃：其中，R為甲基或者乙基，R1為甲基、乙基、丙基或者叔丁基；所述路易斯酸為 TiCl4、AlCl3、SrCl4、ZnCl2、BF3或者SbF5；所述非質子性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、二氧六環或者乙醚；

阿托伐他汀的作用