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硫酸氫氯吡格雷(商品名：波利維，Plavix)是由法國Sanofi-Aventis公司于1986年研發的抗血小板凝聚類藥物，它通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環化酶偶聯的ADP受體結合而不可逆地抑制血小板聚集，減少血管中血栓形成。該藥臨床療效顯著、副作用少、耐受性高，逐漸替代阿司匹林和噻氯匹定，已成為治療血栓性疾病的一線藥物。
硫酸氫氯吡格雷(Clopidogrel hydrogen sulfate)是一種具有不可逆抑制血小 板聚集的噻吩并吡啶化合物，其作用機理是通過阻止二磷酸腺苷與血小板受體相結合，從而減少凝集的血小板的數量。因此，硫酸氫氯吡格雷臨床上用于抗血栓，抑制血小板聚集，適用于有過近期發作的中風、心肌梗死和確診外周動脈疾病的患者，該藥可減少動脈粥樣 硬化事件(如心肌梗塞、中風和血管性死亡)的發生率，是一種臨床很有價值的藥物。目前，國內外臨床上使用的通常是硫酸氫氯吡格雷片劑。
由于硫酸氫氯吡格雷具有廣闊的市場前景，吸引了醫藥界的廣泛重視。目前已有大量的 文獻報道硫酸氫氯吡格雷的合成及晶型，但關于雜質控制方面的研究涉及較少。硫酸氫氯吡 格雷有三種相關雜質，分別為雜質A、B和C，結構式如下。其中，雜質A為氯吡格雷的水 解產物；雜質B為鹽酸氯吡格雷外消旋體；雜質A和B在生產中較易控制；而雜質C是硫 酸氫氯吡格雷的對映異構體，控制較難，且在后期儲存的過程中，含量可能會逐漸升高。美國和歐洲藥典對這些雜質在成品中的含量有非常嚴格的限制，所以降低這些雜質的含量已成為硫酸氫氯吡格雷質量控制的關鍵。
CN101585842鄒江等人報道了氯吡格雷中雜質B的研究及控制方法，通過對氯吡格雷起始物料的質量控制，來降低雜質B在成品中的含量。CN101787033孟慶禮等人用樟腦磺酸拆分的方法，研究了硫酸氫氯吡格雷有關物質C的合成。CN102391283陶靈剛等人報道了硫酸 氫氯吡格雷的精制，但要用到中性氧化鋁色譜柱進行分離純化，操作步驟繁瑣，不利于工業化大生產。從目前的研究現狀來看，急需開發簡便高效的硫酸氫氯吡格雷雜質C精制方法。
CN201410142265.5找到一種對硫酸氫氯吡格雷的精制方法，除去雜質C特別有效，該方法適用于硫酸氫氯吡格雷的工業化生產。實施例：將100g硫酸氫氯吡格雷粗品、10g甲醇溶液和800g丙酮溶液一起加入到反 應瓶中，然后將反應液加熱至20℃。待完全溶解后，緩慢降溫冷卻至15℃，析出類白色晶體， 將該晶體在丙酮溶液中打漿，過濾，在30℃下真空干燥，得到白色晶體，收率90％，純度為 99.8％，mp：184～186℃，[α]D＝55.0°。
CN201310308173.5公開了一種操作簡便，低成本高效率適合工業化生產，且所得產品純度高、穩定性好的制備硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的方法。所述方法包括以下步驟：
1）將硫酸氫氯吡格雷任意晶型的混合物溶解在甲醇或乙醇中，獲得硫 酸氫氯吡格雷溶液；
2）將步驟1）獲得的硫酸氫氯吡格雷溶液滴加到酸和反溶劑的混合溶 液中，攪拌混勻后離心；
3）將步驟2）的離心產物用反溶劑洗滌后經干燥得到穩定的硫酸氫氯 吡格雷晶型Ⅰ粉末。
通過以上技術方案，本發明利用向反溶劑里加少量弱酸和離心力輔助析晶 制備晶型Ⅰ，本發明優勢在于大大減少了反溶劑用量，耗時短，且所得產品為穩定的方形晶體。所用反溶劑為硫酸氫氯吡格雷鹽甲醇溶液體積的一倍左右即可；離心過程短時間內析出晶體，收率高，大大降低了生產成本，并且得到的硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的顆粒為正方結構晶體的團聚體，顆粒尺寸100 微米左右，穩定性好；整個析晶時間控制在一小時內，工作效率高，本發明操作簡便，適合工業化生產，環保，純度高，收率高且產物穩定性好。
一種硫酸氫氯吡格雷顆粒的制備方法，所述制備方法包 括如下步驟：
(1)將作為主藥的硫酸氫氯吡格雷過40目篩，將包衣材料過80目篩，混合備用；其 中作為主藥的硫酸氫氯吡格雷與包衣材料的質量比例為1：0.10～0.40；
(2)將溫度升高以使包衣材料熔融，使熔融的包衣材料均勻包覆在硫酸氫氯吡格 雷表面；
(3)將獲得的物料干燥、分離并固化，獲得硫酸氫氯吡格雷顆粒。
溫培藝探究了老年冠心病患者行硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林聯合治療的效果。方法：選取2017年7月～2018年8月東明社區衛生服務中心收治的老年冠心病患者64例作為研究對象，以其就診時間先后順序為依據將其分為對照組和觀察組，各32例。觀察組行硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林聯合治療，對照組單行阿司匹林治療，對比兩組臨床治療效果。結果 觀察組與對照組患者臨床療效分為顯示93.75%和75.00%，差異有統計學意義(P<0.05)。結論：針對老年冠心病患者聯合給藥硫酸氫氯吡格雷與阿司匹林可有效提升其療效，有利于患者康復，因此該種給藥方式可用于臨床推廣。
張萍等人觀察了阿加曲班聯合氯吡格雷治療急性腦梗死合并下肢深靜脈血栓的臨床療效。方法：選取2016年12月—2017年12月天津市中醫藥研究院附屬醫院收治的78例急性腦梗死合并下肢深靜脈血栓患者，隨機分為對照組和治療組，每組各39例。
兩組均給口服硫酸氫氯吡格雷片，75 mg/次，1次/d。對照組腹壁皮下注射低分子量肝素鈣注射液4 000 U/次，2次/d。治療組前2 d持續靜脈滴注阿加曲班注射液，60 mg以適當量輸液稀釋;后10 d靜脈滴注阿加曲班注射液，20 mg以適當量輸液稀釋，3h/次，2次/d。兩組患者均治療12d。觀察兩組下肢靜脈血栓療效和腦梗死療效，比較兩組治療前后雙側下肢周徑差、D-二聚體、纖維蛋白原(FIB)、NIHSS評分的變化情況。
結果治療后，對照組和治療組下肢靜脈血栓總有效率分別是74.35%、94.87%。兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05);兩組腦梗死總有效率分別是87.18%、92.31%，兩組比較差異無統計學意義。治療后，兩組患者雙側下肢周徑差、D-二聚體、FIB值、NIHSS評分均顯著低于同組治療前水平，同組治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05);治療后，治療組雙側下肢周徑差顯著小于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。
結論：阿加曲班聯合氯吡格雷治療急性腦梗死合并下肢深靜脈血栓具有較好的臨床療效，可減少雙側下肢周徑差，改善下肢靜脈血栓癥狀，具有一定的臨床應用推廣價值。
[1]CN201410142265.5 一種硫酸氫氯吡格雷的精制方法
[2]CN201310308173.5 一種制備硫酸氫氯吡格雷晶型Ⅰ的方法
[3]溫培藝.硫酸氫氯吡格雷聯合阿司匹林治療老年冠心病的療效[J].中西醫結合心血管病電子雜志，2019(11):66.
[4]CN201810265503.X 一種硫酸氫氯吡格雷顆粒及其制備方法
[5]張萍，王栩，李鑫舉，孫吉雅，徐彩霞.阿加曲班聯合氯吡格雷治療急性腦梗死合并下肢深靜脈血栓的臨床研究[J].現代藥物與臨床，2019，34(02):517-520.