135065-69-9/4-Boc-2-羥甲基嗎啡啉的制備和應用

背景及概述^[1]

4-Boc-2-羥甲基嗎啡啉是一種醫藥中間體，可由4-Boc-2-羥甲基嗎啡啉為原料，通過兩步制備得到。有文獻報道其可用于制備抑制Bcl-2抗凋亡蛋白活性的化合物。

制備^[1]

步驟A：2-((芐氧基)甲基)嗎啉

將2-氨基乙基硫酸酯(25.6g)加入40％的氫氧化鈉水溶液(60mL)中，再加入2-((芐氧基)甲基)環氧乙烷(9mL)、甲醇(20mL)。反應液在50℃下攪拌1小時。然后補加40％的氫氧化鈉水溶液(60mL)，反應液在50℃下攪拌過夜。用鹽酸中和，乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，經柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇(30/1～3/1)洗脫，得到產品(5g)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25～7.36(m，5H)，3.89～3.94(m，1H)，3.69～3.81(m，2H)，3.46～3.56(m，4H)，2.83～2.87(m，1H)，2.65～2.68(m，1H)，2.19～2.25(m，1H)，2.00～2.05(m，1H)。

步驟B：2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯

將2-((芐氧基)甲基)嗎啉(1.0g)、碳酸鉀(667mg)、二碳酸二叔丁酯(1.58g)加入二氯甲烷(10mL)中，在室溫下攪拌過夜。將反應液傾入水中，用二氯甲烷萃取，飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮。殘留物溶于甲醇(10mL)，加入10％的鈀碳(300mg)，氫氣(1atm)氣氛下于40℃反應過夜。過濾后，真空除去溶劑，經柱層析純化，以二氯甲烷/甲醇(60/1)洗脫，得產品(0.7g)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.86～3.92(m，3H)，3.66～3.69(m，1H)，3.48～3.60(m，2H)，2.73～2.97(m，2H)，1.97(br，1H)，1.46(s，9H)。

應用^[1]

4-Boc-2-羥甲基嗎啡啉可用于制備具有如下結構的化合物2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(1-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己基-1-烯基)甲基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-N-(4-((4-(2-(二甲基胺)乙酰基)嗎啉-2-基)甲基胺)-3-硝基苯磺酰基)苯甲酰胺。該類化合物是一種選擇性抑制Bcl-2抗凋亡蛋白活性的化合物，其可用于治療與抗凋亡Bcl-2蛋白表達相關的疾病。

參考文獻

[1][中國發明]CN201710604198.8Bcl-2選擇性抑制劑及其制備和用途