13609-67-1 / 丁酸氫化可的松的藥理作用

背景及概述^[1][2]

自50 年代初，外用的皮質類固醇被用于皮膚科以來，人們就試圖合成比氫化可的松（HC ）更加有效的皮質激素。60 年代末，荷蘭Brocade藥廠實驗室利用Hansch和Fujita氏的結構-活性關系法，幾經改進成功的在氫化可的松的1 7 位上引入了丁酸酯，即一種新的化學藥物-丁酸氫化可的松。

丁酸氫化可的松是甾體皮質激素的一種，可抑制發炎及過敏皮膚的反應，同時亦抑制與細胞加速再生有關聯的反應而導致癥狀，例如紅斑、水腫、皮膚厚化、皮膚表面粗糙的減退，以及減輕瘙癢、灼熱感和疼痛等問題。由于在氫化可的松分子上引入了17-丁酸酯，使得丁酸氫化可的松的脂溶性更好，從而在外用治療時能夠達到更好的療效，同時保留了氫化可的松副作用較輕的優點，是一種可以用于兒童的外用甾體皮質激素。

結構

用法用量^[3]

丁酸氫化可的松軟膏：10 g：0.01 g。

外用適量，涂搽于患處。用后輕輕揉搽，一日2～3次。對頑固、肥厚性皮損可采用封包療法。

藥理作用^[2]

1）抗炎作用：丁酸氫化可的松 的抗炎作用機制是通過與胞漿中的特異性皮質類固醇受體結合，形成特異性皮質類固醇受體蛋白復合物，進入細胞核與特異基因的DNA 結合，并調節基因的轉錄編碼蛋白來調節炎癥過程。具體有：1）抑制溶酶體酶的釋放；2）抑制效應Ｔ細胞、免疫復合物、補體對巨噬細胞的刺激；3）抑制白細胞的趨化性。

2）免疫抑制作用：丁酸氫化可的松具有免疫抑制作用，能直接殺傷淋巴細胞、抑制單核細胞趨化、抑制補體系統激活、抑制免疫紅細胞被破壞、阻止免疫復合物在血管壁內引起的細胞毒性作用。表現為：以對變態反應的免疫抑制作用；抑制抗原誘導淋巴細胞的相互作用；阻斷淋巴因子的作用。

3）抗增生作用

丁酸氫化可的松能抑制細胞分裂和DNA的合成，影響膠原合成，所以可造成皮膚萎縮。HCB對皮膚成纖維細胞繁殖、膠原合成的抑制能力排序為：氫化可的松＜丁酸氫化可的松＜潑尼松＜曲安奈德＜丙酸氯倍他索。可見丁酸氫化可的松致皮膚萎縮的副作用僅次于氫化可的松。

藥代動力學^[3]

本品經皮膚迅速吸收，在皮膚內迅速顯示高濃度，向血轉運后，被酯酶水解為氫化可的松。在消化道、肝、腎及膀胱分布較多，主要隨糞便排泄。

適應癥^[3]

用于各型濕疹、過敏性皮炎、特應性皮炎、神經性皮炎、日光性皮炎、放射性皮炎、扁平苔蘚、嬰兒苔蘚、進行性掌跖角化癥、銀屑病、非特異性肛門、外陰及陰囊瘙癢癥等。

不良反應^[3]

長期連續使用偶見藥物性尋常痤瘡樣疹、酒渣樣皮炎、口周皮炎，面頰及口周等處潮紅、丘疹、膿皰、皮膚萎縮、毛細血管擴張、魚鱗病樣皮膚變化、紫癜、多毛、色素脫失等。

注意事項^[3]

1）皮膚結核、單純皰疹、水痘、帶狀皰疹、皮膚潰瘍、燙傷、凍傷勿用

2）勿長期密封使用，以免產生一系列副作用；

3）孕婦、哺乳期婦女慎用，嬰兒、兒童不可長期大量使用；

4）伴有感染的皮膚創面原則上不用。

禁忌證^[3]

1）對本藥及基質成分過敏者和對其他糖皮質激素過敏者禁用；

2）水痘、化膿性皮膚病或其他感染性皮膚病時禁用。

制備^[4]

一種丁酸氫化可的松的制備方法，具體步驟如下：依次向反應瓶內加入160ml二甲基甲酰胺和40g氫化可的松，室溫攪拌溶清。然后控溫至20℃，加入50ml原丁酸三乙酯，再加入1g對甲苯磺酸，攪拌反應3小時。TLC顯示反應完全。再將反應液慢慢加入預先冷至0℃～5℃的冰水中，加畢，繼續于0℃～5℃攪拌0.5小時，靜置2小時以上，過濾，水洗至中性并烘干得到50.8g環酯物。

將10g質量百分比濃度≥98%的濃硫酸滴加到50ml丙酮中稀釋，投入90g的60～100目硅膠中，攪拌1小時，減壓蒸除丙酮，真空干燥6小時，得到所需固體酸。

依次向反應瓶中加入1500ml甲醇、75ml水和50.8g環酯物，室溫攪拌溶清。然后控溫至20℃，加入20g上述固體酸，于25℃～30℃攪拌反應2小時。過濾（濾餅用50ml甲醇淋洗后繼續循環使用），濾液減壓濃縮余留體積50ml，再將濃縮余液慢慢加入預先冷至0℃～5℃的冰水中，加畢，繼續于0℃～5℃攪拌0.5小時，靜置2小時以上，過濾，水洗至中性并烘干得到丁酸氫化可的松粗品。再以乙酸乙酯兩次脫色精制得到39.5g丁酸氫化可的松，HPLC純度98.5%。

主要參考資料

[1] CN201410086993.9丁酸氫化可的松半水合物氧化鋅藥物組合物

[2] 丁酸氫化可的松在皮膚科的應用

[3] 最新皮膚科藥物手冊

[4] CN201410567347.4一種丁酸氫化可的松的制備方法