13614-98-7/鹽酸米諾環(huán)素的用途及制備

概述^[1-2]

鹽酸米諾環(huán)素為黃色結(jié)晶性粉末，溶解于水，略溶于乙醇，易溶于堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽溶液中。它的作用機制是與核糖體30S的亞基結(jié)合，阻止肽鏈的延長，從而阻止蛋白質(zhì)的合成。它作為一種廣譜抗菌的四環(huán)素類抗生素，比同類藥物具有更廣的抗菌譜，對革蘭陽性菌包括耐四環(huán)素的金色葡萄球菌、鏈球菌等和革蘭陰性菌中的淋病奈瑟菌均有很強的抑制作用。它在臨床上廣泛用于痊瘡、非淋菌性尿道炎及其他感染性疾病的治療。

用途^[2]

鹽酸米諾環(huán)素為半合成四環(huán)素類抗生素。其抗菌作用與多西環(huán)素相似，具有高效、長效作用，四環(huán)素類中以本品抗菌作用最強。對敏感菌比四環(huán)素強2～4倍，特別對耐藥菌有效，包括對四環(huán)素類耐藥菌及耐青霉素的金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌和大腸桿菌等。

臨床主要用于耐藥菌引起的呼吸系、泌尿系、皮膚和軟組織感染，以及腦膜炎及其帶菌者、慢性骨髓炎、膽囊炎、淋病等。

制備^[1]

一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法，包括如下步驟：

1)山環(huán)素的制備：A、7-脫氯鹽酸去甲基金霉素的制備：將鹽酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三乙胺和鈀碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液過濾得到濾餅后，濾餅用乙醇洗滌，干燥得到7-脫氯鹽酸去甲基金霉素；B、山環(huán)素的制備：將7-脫氯鹽酸去甲基金霉素、甲醇、對甲苯磺酸在-5℃下混合溶解，加入銠碳，在氫氣作為保護氣的條件下進行反應(yīng)，將反應(yīng)液降至5℃，加三乙胺至漿狀物溶解，將反應(yīng)液過濾并用甲醇洗滌，收集濾液，在-5℃下，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)濾液pH至1.0，將濾液過濾得到濾餅后，濾餅用甲醇洗滌，干燥得到山環(huán)素；

2)7-碘代山環(huán)素的制備：取強酸硫酸5重量份、山環(huán)素1重量份、1重量份的N-碘代丁二酰亞胺，在10℃下將山環(huán)素溶解在強酸中，而后將反應(yīng)移至0℃的低溫環(huán)境中，加入N-碘代丁二酰亞胺，反應(yīng)攪拌2小時，步驟2)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當山環(huán)素含量小于3％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟2)所得反應(yīng)液與10重量份的水混合，配置混合液，將混合液在1小時內(nèi)流經(jīng)裝有20重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后用30重量份的35％的甲醇水溶液洗脫，再用20重量份的60％的甲醇水溶液洗脫，收集含有目標組分的洗脫液；在40℃下將洗脫液減壓濃縮，將析出的固體過濾后在30℃下減壓烘干5小時，得到7-碘代山環(huán)素；

3)鹽酸米諾環(huán)素的制備：將1重量份的7-碘代山環(huán)素、10重量份的N，N-二甲基甲酰胺、0.01重量份的雙三苯基膦二氯化鈀，在50℃下攪拌溶解，再加入0.3重量份的二甲胺基三甲基錫和0.5重量份的三乙胺，反應(yīng)攪拌6小時，步驟3)反應(yīng)終點為：用HPLC檢測反應(yīng)液，當7-碘代山環(huán)素的含量小于2％時結(jié)束反應(yīng)。將步驟3)所得反應(yīng)液在2小時內(nèi)流經(jīng)裝有20重量份的大孔吸附樹脂的分離柱，然后依次用20重量份的水、40重量份的20％的甲醇水溶液洗脫，10重量份的80％甲醇溶液洗脫，收集含有目標組分的洗脫液，將洗脫液減壓濃縮后用濃鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的pH至1.0，而后用活性炭脫色后再用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至3.8，冷凍結(jié)晶，過濾后將濾餅烘干，即得到鹽酸米諾環(huán)素。

主要參考資料

[1] 米諾環(huán)素治療神經(jīng)病理性疼痛作用機制的進展

[2] 實用藥物手冊

[3] CN201710067204.0一種鹽酸米諾環(huán)素的制備方法