136310-64-0 / 二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯的合成

【背景及概述】^[1][2]

噻托溴銨為特異選擇性的抗膽堿藥物，于2001年11月在荷蘭獲準上市，適用于慢 性阻塞性肺病（COPD）的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治 療及急性發(fā)作的預防。噻托溴銨是目前唯一一個長效、高選擇性M3受體阻滯劑，每日吸入一 次即可對COPD患者達到良好的治療效果，作為COPD診治指南推薦的一線維持藥物，噻托溴 銨具有廣泛的治療、研究前景。目前噻托溴銨的合成方法主要以2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯或其類似化合物和東莨菪醇為起始物料合成。二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯化學式C₁₈H₁₉NO₄S₂。分子量377.47800。沸點542.3ºC at 760 mmHg，密度1.48 g/cm³，閃點281.7ºC，折射率1.687，蒸氣壓1.37E-12mmHg at 25°C。如果吸入，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫(yī)。對保護施救者的忠告如下：將患者轉移到安全的場所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請出示此化學品安全技術說明書給到現(xiàn)場的醫(yī)生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉移至安全場所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉移至槽車或專用收集器內，回收或運至廢物處理場所處置。

【合成】^[2]

二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯的合成方法：

方法1：一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特征是以 路易斯酸為催化劑，東莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有機溶劑中、50～120℃條 件下攪拌反應得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯，所述有機溶劑選自非醇、非羧酸類、 非酯類有機溶劑中的一種或多種。

所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特征是所述的路易斯酸選自三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵、四氯化鈦、三氟化硼乙醚或四異丙 基氧基鈦。所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特征是當所述的路易斯酸選自三氯化鋁、氯化鋅或三氯化鐵時，路易斯酸以硅藻土為載體。所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特 征是所述的非醇類、非羧酸類、非酯類有機溶劑選自4-6個碳的醚、N,N-二甲基甲酰胺、3-4 個碳的酮、1-2碳的氯代烷、乙腈、二甲基亞砜或6-8個碳的烷烴。所述的所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方 法，其特征是所述的非醇類、非羧酸類、非酯類有機溶劑選自四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、 丙酮、乙腈、二甲基亞砜、異丙醚、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、異辛烷、正辛烷、甲苯、苯或氯仿。

所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特 征是所述溶劑選自正己烷/乙腈、環(huán)己烷/乙腈、正庚烷/乙腈、異辛烷/乙腈或者正辛烷/乙 腈混合溶劑，所述混合溶劑中烷烴與乙腈的體積比為20:1至10:1。

所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特 征是反應溫度為65～70℃。所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特 征是在反應體系中加入4A分子篩。所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特 征是制備得到的2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯粗品利用乙腈精制得純品。所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特 征是在惰性氣氛下反應。所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的 制備方法，其特征是惰性氣為氮氣。所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特 征是東莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯的摩爾比為1：1～1.2，東莨菪醇與路易斯酸 的摩爾比為1：0.5～1，在惰性氣氛下反應，反應結束后用二氯甲烷稀釋，過濾，濃縮，再用乙 腈稀釋，脫色、過濾、濃縮后得2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯粗品，乙腈精制得純品。所述的一種噻托溴銨中間體2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的制備方法，其特 征是以路易斯酸為催化劑，東莨菪醇和2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯在有機溶劑中-5至5 ℃攪拌，在0～10℃下攪拌0-2小時，再在50～120℃條件下攪拌反應得到2,2-二(2-噻吩基) 乙醇酸東莨菪酯，所述有機溶劑選自非醇、非羧酸類、非酯類有機溶劑中的一種或多種。

方法2：用托品醇為原料合成2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸托品酯，然后通過環(huán)氧化反應生成2,2-二 (2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯：

方法3：將東莨菪醇轉化為季銨鹽，然后與2,2-二(2-噻吩 基)乙醇酸甲酯于極性溶劑中(優(yōu)選DMF)，在堿的作用下得到2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯：

【應用】^[2]

二（2-噻吩基）乙醇酸東莨菪酯主要用于合成噻托溴銨，如將東莨菪醇與2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯進行酯交換反應以形成2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸東莨菪酯，最后再與溴甲烷進行季銨鹽化反應得到無水噻托溴銨；還可以通過2,2-二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯與東莨菪醇在金屬鈉或甲醇鈉存在下于甲苯溶劑或是無溶劑的熔融狀態(tài)下制得：

【主要參考資料】

[1] 陳紅, 李來生, 方奕珊, 等. HPLC 法測定二 (2-噻吩基) 乙醇酸東莨菪酯和 2, 2-二噻吩基乙醇酸甲酯的含量[J]. 南昌大學學報: 理科版, 2011, 35(5): 447-449.

[2] 李強;韓昆穎. 一種噻托溴銨中間體的制備方法. CN201310483524.6，申請日 2013-10-16