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【背景及概述】[1][2]
根據世界衛生組織(WHO)發表的(2001年度世界衛生報告》，抑郁癥目前已成為世界第4大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第2大疾病，抑郁癥問題正成為-個嚴重問題。因此。開發療效確切、安全性高的抗抑郁藥逐漸成為研發熱點。-般認為抑郁癥與腦內經遞質的異常有關，最主要的有5-羥基色胺(5-HT)、乙酰膽堿以及兒茶酚胺類（包括多巴胺、去甲腎上腺素以及腎上腺素）。而鹽酸度洛西汀作為-種重要的抗抑郁藥物，特別是由于其是-種5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。因而更受關注。
鹽酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)，商品名為Cymbalta，化學名為(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽，別名有Duloxetine，LY 248686，LY-264453，Yentreve等。鹽酸度洛西汀CAS號136434-34-9，度洛西汀單體CAS號1 16539-59-4。度洛西汀由美國Eli Lilly公司研制。2002年9月美國FDA批準用于成人重度抑郁癥的治療，2004年8月在美國上市，2004年8月和9月分別被歐盟和美國FDA批準用于婦女中度至重度應激性尿失禁和成人糖尿病繼發的外周神經疼的治療。
【適應癥】[3]
用于治療重型抑郁癥、糖尿病周圍神經痛以及女性中至重度應激性尿失禁。
【規格】[3]
片劑/膠囊：20mg，30mg，40mg，60mg
【用法用量】[3]
口服。推薦劑量為每日40rag(Et服1次或Et服2次。每次20mg)或每日60mg(日服1次或2次，每次30mg)，飯前飯后服用均可。必要時每日最高劑量為120mg(日服2次，每次60mg)。
【藥理作用及作用機制】 [3]
鹽酸度洛西汀抗抑郁作用的機理被認為是提高了中樞神經系統的5-羥色胺能和去甲腎上腺素能的活性。臨床前研究顯示鹽酸度洛西汀能有效抑制5-羥色胺和去甲腎上腺索的再攝取，而且對多巴胺的再攝取具有低的親和性。在體外，鹽酸度洛西汀與多巴胺能、腎上腺素能、膽堿能或組胺能受體無有意義的親和性。這些受體的藥理活性被假設與多種抗膽堿能和鎮靜作用有關。鹽酸度洛西汀既是中樞也是外圍作用的藥物，在動物模型中有明確的抗抑郁活性，在人體實驗有止痛作用。盡管在急毒研究中高劑量組出現抽搐現象，鹽酸度洛西汀顯示出致驚厥作用；在小鼠試驗中，沒有增強由戊四唑引起的驚厥，并減少了電驚厥的靈敏度。鹽酸度洛西汀沒有明顯影響QTC間期，盡管不能完全排除潛在的心臟毒性，但在臨床前沒有跡象顯示這-問題。鹽酸度洛西汀使動物如大鼠、小鼠、狗食量減少。
【藥代動力學】[3]
吸收和分布：口服本品吸收良好。藥物開始吸收的時間約滯后2h，-般給藥6h后，藥物濃度達最大值。食物不影響本品的Cmax，但延遲濃度達峰時間，從6h延至10h，并輕微減少吸收程度(AUC)，約1O％。晚上服藥與早問服藥相比，藥物吸收延遲3h，本品的表觀分布容積約減少三分之-。平均表觀分布容積約1640L。度洛西汀與人血漿內的蛋白有很好的結合率，主要與自蛋白和a-糖蛋白結合。對度洛西汀和其它蛋白結合率高的藥物之間的相互作用未做充分評價。本品與血漿蛋白的結合不受腎或肝功能不全的影響。
代謝和排泄：鹽酸度洛西汀在健康志愿者體內研究表明，口服后被廣泛的代謝，其代謝產物大部分在尿中排泄，小部分從糞便中排泄，代謝產物主要是4-羥基度洛汀葡萄苷酸、6-羥基-5-甲氧基度洛西汀硫酸鹽、4，6-二羥基度洛西汀。鹽酸度洛西汀的消除半衰期約12h（范圍是8～17h），在治療范圍內其藥代動力學與劑量成比例。給藥3天血藥濃度達穩態。本品消除主要通過肝臟代謝，與兩種P450同工酶CYP2D6和CYP1A2有關。
【不良反應】[2]
與傳統的抗抑郁藥物相比，鹽酸度洛西汀起效迅速，可顯著緩解抑郁伴隨的身體及精神不適，也可用于治療壓力性尿失禁與糖尿病周圍神經病性疼痛。其常見的不良反應為惡心、失眠、頭痛、嗜睡、頭暈、便秘、出汗增多、焦慮、腹瀉和疲勞，FDA提示用藥有導致臨床癥狀惡化和自殺的危險性，有能使舒張壓和收縮壓升高的危險；所以有心肌梗死和不穩定冠心病患者慎用，嚴重腎功能不全患者和肝功能不全患者等慎用。
【禁忌】[3]
對本品或輔料過敏者；服用單胺氧化酶抑制劑的患者；肝功能不全患者：在臨床試驗中，度洛西汀有使瞳孔放大的作用，因此應避免用于有不可控性窄角青光眼患者。本品不能與嚴重的腎病患者（肌酐清除<30mL·min）服用；本品不能與氟伏沙明，環丙沙星或依諾沙星即CYP1A2抑制劑聯合使用，因為其可以提高度洛西汀的血藥濃度。
【藥物相互作用】[3]
可能會影響本品的藥物（建議不要聯合應用）：
1. CYPI~ 抑制劑：氟伏沙明與度洛西汀合用時，會使其最大血藥物濃度增大為原來的2．5倍，喹諾酮類藥物也有類似的作用。
2. CYP2D6抑制劑：CYP2D6抑制劑是度洛西汀的代謝產物，聯合應用CYI~D6抑制劑會使本品的血藥濃度升高。服用帕羅西汀20mg會使同時服用的40mg度洛西汀的血藥濃度增加60％，氟西汀、奎尼丁等CYP2D6抑制劑也有類似作用。服用鹽酸度洛西汀和被CYP2D6廣泛代謝的藥物時（包括-些三環類抗抑郁藥，例如去甲替林、阿米替林和米帕明，酚噻嗪類，抗心律不齊藥如氟卡安），治療指數減少。與三環類抑郁藥物合用，三環類藥物的劑量也應減少，不應與甲硫達嗪合用。
3. 其他：與酒精間隔幾小時用以使其相互避開濃度的峰值。度洛西汀有中樞副作用，因此，與作用于中樞神經系統的藥物合用時謹慎。
?【合成】[2][5]
路線l：該路線是最原始的Eli Lilly合成路線 ：以2-乙酰噻吩為起始原料，與 IV-二甲胺鹽酸鹽（或者肛甲基芐胺鹽酸鹽）、多聚甲醛在乙醇溶液中進行Mannich反應，還原所得的酮為醇，并用拆分劑進行拆分，醚化，得到IV-甲基度洛西汀，最后去甲基，得到度洛西汀。技術比較成熟，比較適合工業化生產。反應式如下：
路線2：以IV-甲基芐胺代替二甲胺進行反應，主要優點在于芐基更容易離去。從而使最后去甲基/芐基的收率更高，故雖然IV-甲基芐胺價格比二甲胺更高。但該路線最終產品成本反而會更低。反應式如下：
【主要參考資料】
[1] 蔣祖林. 鹽酸度洛西汀的合成研究進展 (待續).化工生產與技術, 2009, 16.4: 51-55.
[2] 王岳鴻, 張曉友, 宋鐵兵, 李士峰, & 王浩. (2007). 鹽酸度洛西汀臨床研究近況.黑龍江醫藥科學,30(6), 39-40.
[3] 雷旭偉; 梁鐵美. 抗抑郁藥物——鹽酸度洛西汀.海峽藥學, 2008, 20.4: 93-94.