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魯比前列素（英文名：lubiprostone）在美國市場上市，是第一個美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市的化學類便秘治療藥物。迄今為止它也是唯一獲準在瑞士治療長期慢性特發性便秘的一種處方藥。與其他緩瀉劑相比，其不僅具有很好的便秘治療效果，而且長期應用耐藥性發生率低，同時還具有劑量小的優點。魯比前列酮屬于前列腺素類的藥物。
前列腺素是一類重要的內源性天然產物，其具有多重生物活性。其對人體的毒性小，服用微量就能夠發揮出各種生理作用。因此，其在藥學、醫學、化學及生物學方面都引發廣泛關注。魯比前列酮結構主要為具有五元脂肪環、帶有兩個側鏈的20個碳的酸。其中五元環上含有多個手性碳原子和兩個側鏈，這些手性碳原子分別控制各個手性中心的構型，致使立體選擇性合成難度較大。
本品為一局限性氯離子通道激活劑，可選擇性活化位于胃腸道上皮尖端管腔細膜上的2型氯離子通道(C lC-2)，增加腸液的分泌和腸道的運動性，從而增加排便，減輕慢性特發性便秘的癥狀，且不改變血漿中鈉和鉀的濃度。
致癌、致突變作用、對生育能力的影響：在為期2 年的致癌實驗中，分別給與小鼠25，75，200或500 μg kg- 1 d- 1 (約是人體推薦劑量的2，6，17及42倍)，腫瘤發生率未見明顯增加。另一項試驗以SD 大鼠為標本，分別給與20，100及400 μg kg- 1 d-1 (約為人體推薦劑量的3，17和68倍)，在400 μg kg-1 d-1的劑量下，雌性大鼠間質細胞腺瘤的發生率明顯增加，雄性大鼠肝細胞腺瘤發生率明顯增加。體外試驗未發現遺傳毒性。大鼠劑量>1 000μg kg-1 d-1，對生育能力和繁殖功能無影響。
致畸作用：本品妊娠用藥級別為C 。分別給大鼠和家兔2 000和100 μg kg -1 d- 1的劑量，均未發現致畸作用；給予豚鼠10 和25 μg kg -1 d -1，重復給藥40 ～53 d時，有流產發生。
因本品生物利用度很低，血藥濃度低于檢測定量水平(10 pg mL- 1 )，而無法準確測定其藥動學參數，目前僅能測定其活性代謝產物M3。單劑口服24 μg 后，M3 Tmax為1. 14 h，Cmax為41. 9pg mL- 1，AUC為59. 1 pg h mL- 1 。蛋白結合率為94%，除胃腸道外，其他組織只有極微量分布。本品在胃、空腸迅速廣泛代謝，分子中15 位羰基被還原為M3。其生物轉化并非肝細胞色素P450 系統介導，而是被碳酰還原酶所代謝。M3 的半衰期為0. 9 ～1. 4 h。口服本品72 μg后，24 h尿液中回收率為60%，168 h內糞便中回收率為30%。排泄物中的本品和M 3為痕量。高脂肪餐可使本品Cmax降低55%，AUC 不變，臨床意義不明。迄今尚無肝腎功能不全者的藥動學資料。
成人慢性特發性便秘。
有1 429例患者參加的臨床試驗中，服用本品24 μg，bid，常見不良反應為胃腸道癥狀，其中惡心發生率為13. 2%，呈劑量依賴性，與食物同服可降低其發生率；腹瀉發生率為3. 4%，與劑量無關。對電解質無明顯影響。其他還有暈厥、震顫、感覺異常、味覺異常、僵直、無力、疼痛、水腫、哮喘、呼吸痛、咽喉發緊、精神緊張、面紅、心悸、食欲減退等。
對本品過敏和機械性腸梗阻病史者禁用。孕婦及哺乳期婦女慎用。
體外試驗證實，本品與其他藥物發生相互作用的機率很小。體外肝微粒體的研究顯示，碳酰還原酶在該藥生物轉化中起作用，同時該藥既不誘導也不抑制細胞色素P450酶，包括3A4，2D6，1A 2，2A6，2B 6，2C 9，2C 19和2E1等。
曾報道2例用藥過量的病例，第1例為3歲幼兒，誤服本品膠囊7 ～8粒(24 μg)，經治療后痊愈。第2例為試驗者，服用96 μg d- 1，共8 d，結果未發生任何不良反應。在另一項心臟復極化試驗中，51例患者誤服本品單劑量144 μg(是推薦劑量的6倍)，結果39例患者出現不良反應。
劑量選擇試驗：一項雙盲、組間平行、安慰劑對照、第二相研究中[ 1]，特發性便秘的患者每周自然排便<3次，經過2 周的基線沖洗后，接受雙盲治療，隨機分為安慰劑組(n =33)和本品24 μg d- 1 (qd，n =33)，48 μg d- 1 (b id，n =33)和72 μg d- 1 (tid，n =32)3個劑量組。結果本品3個劑量組患者臨床癥狀都有所減輕，平均每周排便次數從基線的1. 5次分別升至第1周5. 5，6. 9和6. 1次；第2周5. 6，5. 8和5. 8次。治療2和3 周無統計學差異。
另2項雙盲、安慰劑對照試驗，設計完全一樣，慢性特發性便秘的患者試驗前平均每周大便次數<3次，便秘6個月以上，且滿足至少下列條件之一，①硬糞占總排便量的至少1 /4。②感覺排便不凈。③排便用力。經過2周的基線沖洗后，共479例患者參與試驗，其中女性占88. 9%，平均年齡47.2(20. 0 ～81. 0)歲，隨機接受本品24 μg，bid或安慰劑為期4周的治療。
結果2項試驗中，服藥后第1個24 h內排便的患者的百分數都明顯高于安慰劑組，分別為56. 7%和36. 9% 及62. 9%和31. 9%，第1次排便時間也較安慰劑組短。此外，癥狀、體征和便秘的程度也明顯減輕，1 周后，每周排便次數由(1.5 ±0. 9)次增加至(5. 4 ±4. 0)次，差異有顯著統計學意義(P <0. 01)。治療4周后停藥，未出現反跳。在871例患者(86. 1%為女性)中進行的本品安全性長期臨床試驗，服用24 μg，bid，治療6 ～12個月，結果顯示本品可減輕患者腹部脹氣、不適和便秘的嚴重程度。
軟膠囊：24 μg，50粒/盒。
1）化合物4 的合成
將205 g 的四丁基氟化銨加入到105 g 化合物3 和1500 mLTHF 的混合液中，室溫攪拌12h，將反應濃縮至無液滴流出后，加入硅膠制砂上樣，用石油醚/乙酸乙酯( 60∶1 ～20∶1) 柱層析得化合物4 45.2 g 油狀產品。收率： 62.2%。
2）化合物5 的合成
將90 g 戴斯馬丁氧化劑加入到45g 化合物4 和900 mL 二氯甲烷的混合液中，室溫反應12h，過濾，將濾液加入硅膠制砂過柱，用石油醚/乙酸乙酯( 40∶1 ～10∶1) 柱層析得化合物5 30.4g 油狀產品。收率： 68.1%。
3）化合物7 的合成
氮氣保護下，將化合物6 45 g 溶于100mL MTBE 中，加入一水氫氧化鋰6.9g 室溫反應1h。加入化合物5 30 g 和200 mL二氯甲烷的混合溶液，再加入8 mL H2O，反應體系升溫到45℃反應24h。向體系加480 mL 水，攪拌20min，乙酸乙酯提取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯( 30∶1 ～5∶1) 柱層析得化合物7 28 g 油狀產品。收率：61.4%。
4)化合物8 的合成
氮氣保護下，將27 g 化合物7 和230 mL 甲苯冷至－78℃。緩慢滴加248 mL 25%的DIBAL-H 的正己烷溶液，加完后，保溫反應2h。緩慢滴加407 mL 25% 的酒石酸鉀鈉水溶液，加完后升溫至室溫，繼續劇烈攪拌3h，至溶液澄清，分出有機相，水相用乙酸乙酯提取。合并所有有機相加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯( 30∶1 ～1∶1) 柱層析得化合物8 24g 油狀產品。收率： 88.0%。
5)化合物10 的合成
將50 g 化合物9 和125 mL THF 冷至0 度，攪拌10 min，滴加400 mL LHMDS 的四氫呋喃溶液，加完保溫，攪拌10 ～15 min后，滴加24 g 化合物8 的300 mL 四氫呋喃溶液，加完后保溫反應0.5h。加入1000mL 水和1000mL 甲基叔丁基醚，室溫攪拌20 min，分出水相，調pH 值至6 ～7，用乙酸乙酯提取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚/乙酸乙酯( 25∶1 ～10∶1)柱層析得25g 化合物10。收率85.7%。
6)化合物11 的合成
將化合物10 14 g 溶于28 mL 乙酸乙酯中，加入10% Pd /C( 50% H2O) 5 g，抽換氫氣，室溫常壓反應2 h，過濾，濾液減壓濃縮得7-［( 1R，2R，3R，5S)-2-( 4，4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基－3-( 2-四氫吡喃氧基) 環戊基］庚酸( 11) 14g，白色固體。收率： 99.2%。
7)化合物12 的合成
將化合物11 12g 溶于240 mL 二氯甲烷中，加入戴斯馬丁氧化劑16g，室溫反應14h，加飽和亞硫酸鈉水溶液淬滅多余的戴斯馬丁氧化劑，待基本澄清后加飽和碳酸氫鈉水溶液30mL攪拌20 min，加乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯( 20 ∶1 ～5 ∶1) 柱層析得7 －
［( 1R，2R，3R，5S)-2-( 4，4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代－3-( 2-四氫吡喃氧基) 環戊基］庚酸( 12) 10 g 淺黃色油狀物，收率： 84.0%。
8)魯比前列酮的合成
將化合物12 10 g 和50 mL 乙腈冷至0 ～5℃，加入乙腈/85%磷酸/水= 10 mL/50 mL/10 mL 的混合溶液，加完后保溫反應2h，加水100 mL 稀釋，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，用石油醚/乙酸乙酯柱( 10∶1 ～3∶1) 層析得魯比前列酮粗品約8.1 g。將其用乙酸乙酯/正己烷析晶，干燥得7.57 g 白色固體，收率： 92%，HPLC： 99.94 %。
[1] 魯比前列酮合成工藝研究
[2] 魯比前列酮
[3] 魯比前列酮的合成