137-58-6 / 利多卡因的作用與用途

作用與用途^【1】

利多卡因屬I b類抗心律失常藥物，為膜穩定劑。主要作用于浦肯野纖維和心室肌，抑制Na+內流而降低心肌自律性，促進心肌細胞內K+外流而引起超極化，消除折返激動，抑制心室應激性，提高心室顫動閾值。但對心房及竇房結作用很輕；存治療劑量時。對心肌細胞的電活動具有抗室性心律失常作用，但對房室傳導和心肌的收縮無明顯影響；血藥濃度進一步升高，可引起心臟傳導速度減慢，房室傳導阻滯，抑制心肌收縮力和使心排血量下降。用于治療急性心肌梗死后室性期前收縮和室性心動過速，亦可用于治療洋地黃類中毒，心臟外科手術及心導管引起的室性心律失常。心肺復蘇時，可用于改善電除顫的效果。

藥代動力學

本品注射后迅速吸收，很快分布于心、腦、腎及血液豐富的組織．然后分布至脂肪及肌肉組織：能透過血一腦屏障和胎盤屏障。血漿蛋白結合率約66％，吸煙者蛋白結合率比不吸煙者高。T1/2約為lOOmin，靜脈注射后45～90s即起效，持續10～20min：治療血藥濃度為1．5—5ug／mL，中毒血藥濃度在5ug／L以上，持續靜脈滴注3～4h達穩態血藥濃度，急性心肌梗死者需8～1Oh．大部分經肝臟代謝，由微粒體的混合功能氧化酶脫烴基．降解為單乙基甘氨酰二甲苯

胺及甘氨酰二甲苯胺，具有藥理活性和毒性～由腎臟排泄，10％為原形，58％為代謝物，少量出現在膽汁中。

合成^【2】

現常用的合成方法以2，6一二甲基苯胺為原料，在酸性條件下與氯乙酰氯反應生成α一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺，α一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺再與二乙胺作用得利多卡因。反應如下：

實驗流程如下：

實驗步驟

1. α一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺的合成

干燥錐形瓶中加入lmI。2，6一二甲基苯胺和0．4mI。冰醋酸，再逐滴加入0．6mL氯代乙酰氯[1一，同時不斷振搖反應瓶內的混合物。將混合物加熱至45。C，加入20mL 5％的醋酸鈉溶液。將反應物冷卻到10℃以下，抽濾。用水洗滌沉淀多次以除去其中的醋酸，至濾液為中性，收集沉淀，在80―125℃的烘箱中干燥20min。得產品約1g。

2. 利多卡因的合成

向干燥的圓底燒瓶中加入a一氯一2，6一二甲基乙酰苯胺，用lOmI。甲苯溶解后，加入2mL二乙胺。加熱回流約1h，可用薄層色譜監測反應進程，直到原料點幾乎消失。將混合物置于冰水浴中冷卻至5℃，抽濾除去結晶，將冷濾液置于分液漏斗中，用3mol/L的鹽酸萃取濾液兩次，每次6mL。將利多卡因的酸性水溶液冷至10℃，攪拌中慢慢加入6mol/L的氫氧化鈉溶液，直至有沉淀生成，再加入2mL 6mol/L的氫氧化鈉溶液，將混合液冷至20℃。用5mL石油醚萃取該混合液兩次，水洗滌有機層后用無水碳酸鉀干燥。蒸餾除去石油，即得利多卡因結晶，約0．3g。

毒理^【3】

本藥吸收迅速，靜注后1 5～30秒鐘發生作用，持續作用時間10～20分鐘。肌注后5分鐘發生藥效．持續45～60分鐘后減弱?？诜舅幒螅糠直晃杆崴猓杖胙腥阅苓_到有效濃度，但口服后的代謝產物對中樞神經系統毒性較大。

90％經肝代謝，肝功能不全病人，清除利多卡因的能力降低；心力衰竭時清除此藥能力降低，利多卡因的代謝物是單乙基甘氨酰二甲苯胺(MEGx)及甘氨酰二

甲苯胺(GX)其藥理活性對中樞神經系統具有毒性，若劑量過大，毒性加重。

本藥在血液內的安全有效濃度為6．39～21.25umol/L，若達到25．5lumol/L常出現中樞神經中毒癥狀。本藥具有抗心律失常作用，但大劑量應用時，則能減慢房室結傳導，導致心臟傳導阻滯，特別是在心臟受損時，一次給予大劑量即可引起心率減慢、低血壓偶見有肺水腫。本藥對心臟功能的影響較普魯卡因胺弱，若劑量過大或血藥濃度升高過快，可抑制延髓，引起呼吸困難，并致末梢血管擴張，出現遲脈．心排血降低和血壓下降等不良反應。

利多卡因中毒^【4】

在腫脹麻醉中，利多卡因的安全劑量為<55mg/kg。為安全起見，可將利多卡因的最大劑量減至45mg/kg，以降低中毒發生率。全身吸收利多卡因后產生的中毒癥狀表現為口周麻刺感、舌麻木、頭暈、惡心和嘔吐。隨著血藥濃度的增高，心臟毒性也會出現。應積極治療利多卡因中毒。關鍵是要理解，位于脂肪間隔中的利多卡因是被全身緩慢吸收的，因此，在用藥后12一18h后才會出現血藥濃度峰值。通過細胞色素P450—3A4酶途徑代謝的藥物可與利多卡因競爭，可能會增加利多卡因的毒性1151在實施腫脹麻醉至少前2周，應停用該類藥物。在腫脹麻醉中，因為腎上腺素需12～15min才能引起血管收縮，因此，快速注入腫脹液可能會增高利多卡因血藥濃度：對于大多數區域和在臨床應用中，利多卡因的安全、有效濃度是0.05％一0．1％。局麻下進行精細體形雕塑時，通常需在淺表組織中注人0．1％利多卡因(每lL生理鹽水加1000mg利多卡因)，以確保在精細雕塑時麻醉充分。如在全麻下手術，利多卡因的劑量則可減少至上述劑量的25％，甚至更低。由于利多卡因分子具有親脂性，因此，全麻下應用可為患者提供術后數小時的鎮痛。

利多卡因除了具有毒性，還可引起過敏，甚至發生過敏性反應116-171。術前需向患者確認所有既往發生的局麻不良反應。過敏反應的治療措施包括氧療、循環支持、應用抗組胺藥物和類同醇激素。

預防

1．此藥易于中毒．用作局部麻醉藥時，用量應比普魯卡岡小1／3～1／2。由于其擴散力強，麻醉平面不易準確掌握，故一般不用于腰椎麻醉。

2．下列情況應禁用本藥

(1)阿一斯綜合征和休克。

(2)嚴重房室傳導阻滯．包括Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯、雙柬支阻滯。

(3)嚴重竇房結功能障礙。

(4)有癲癇發作史或過敏史。

(5)肝功能嚴重不全。

3．有下列情況應慎用本藥

(1)充血性心力衰竭，嚴重心肌受損。

(2)肝功能損害。

(3)腎功能不全。

(4)孕婦。

(5)老年人。

4．用藥期間應注意觀測以下各項

(1)血壓。

(2)心電圖。

(3)血電解質。

(4)血藥濃度監測(尤其是大量或較長期輸注時)。

藥物相互作用

1．與兩咪替丁及β受體阻斷藥如普萘洛爾、美托洛爾、納多洛爾等合用。本品經肝臟代謝受抑制，血藥濃度增加，可發生心臟和神經系統不良反應，

2．巴比妥類藥物可促進本品代謝，與本品合用可引起心動過緩、竇性停搏。

3．與普魯卡因胺合用可產生一過性澹妄及幻覺。

4．異阿基腎上腺素因增加肝血流量，可使本品的總清除率升高；去甲腎上腺素因減少肝血流量，可使本品總清除率下降。

參考文獻

[1]魏太星，魏經漢主編,醫生專用藥物手冊,河南科學技術出版社,2015.01,第906頁

[2] 劉樹恒主編；崔維真，袁華，張洪香，張文育，楊鳳珍，王立霞副主編,化學實驗綠色化的探索與實踐=Green chemical experiment: exploration and practice,河北大學出版社,2012.08,第243頁

[3] 都鵬飛，楊明功，龔維龍主編,中毒急救手冊 第4版,上?？茖W技術出版社,2016.10,第281頁

[4] Alfredo E.Hoyos，Peter M.Prendergast原著；李發成， 韓雪峰主譯,精細體形雕塑術 藝術與高級脂肪整形技術=High definition body sculpting art and advanced lipoplasty techinques,北京大學醫學出版社,2016.01,第214頁