手機掃碼訪問本站
微信咨詢
伏立康唑最早就是用于急性白血病的不明原因發熱，并逐漸用于其他的抗真菌治療。
我們今天一起來看一下聯用藥物的文獻，提示我們聯用藥物需要避免犯錯，如不慎，可能導致嚴重的后果。
一項研究[1]對30例患者使用伏立康唑抗感染，在首次負荷量治療12小時后及用藥的14天后測量血藥濃度。在研究中，他們發現一個病人同時使用了伏立康唑和利福平。這個案例在首次使用400mg負荷量的伏立康唑后12小時，血藥濃度達到目標；在伏立康唑治療第7天，中心靜脈及血培養均檢出表皮葡萄球菌感染，臨床微生物學家沒有注意到病人在使用伏立康唑，臨床醫生采納了微生物學家的建議，給予加用利福平抗感染；直到伏立康唑治療第36天，才發現用藥錯誤。
他們測量了血漿中伏立康唑及其三種代謝物的濃度，驚奇地發現伏立康唑用藥第36天，血液中伏立康唑濃度竟然下降了99%（D1-Cmax3.92ug/ml，D36- Cmax0.038 ug/ml；D1-AUC 0-inf 27.4 h ug/ml，D36-AUC 0-12 0.145h ug/ml），也就是說聯用了利福平后伏立康唑幾乎沒有抗真菌作用。
圖一：上面曲線為單獨使用伏立康唑時血藥濃度；下面曲線為伏立康唑聯用利福平30天后的伏立康唑血藥濃度。
這個案例告訴我們伏立康唑聯用利福平可以導致伏立康唑沒有抗真菌療效，這是由于利福平是肝酶誘導劑；其次，在聯用藥物時應該充分考慮藥物間的相互作用。
無獨有偶，有文獻[2]報道一例急性髓系白血病患者接受造血干細胞移植后，使用西羅莫司（0.4mg/d）治療移植物抗宿主病和伏立康唑抗真菌。隨后可疑耐甲氧西林金黃色葡萄球菌腦膜炎，加用萬古霉素和利福平，并將伏立康唑改為米卡芬凈（micafungin）。在加用利福平之前，西羅莫司保持很好的藥物濃度（3-12mcg/L），但是在開始使用利福平兩天后西羅莫司谷濃度便無法測及。將西羅莫司藥量增加至16-18mg/d（原劑量的40-45倍）后，西羅莫司才能達到原來的血藥濃度。在治療9天后，停用利福平，將西羅莫司改為常規劑量，整個隨訪期間維持治療水平。這是首例西羅莫司從受伏立康唑抑制向利福平誘導轉變的報道，這再次提醒我們，白血病等腫瘤在使用多種藥物時，要充分考慮藥物間的相互作用。
圖二：西羅莫司的劑量及谷濃度與伏立康唑及利福平之間的關系。條形柱代表藥物劑量，黑色實心正方形或菱形代表血藥濃度，VOR代表伏立康唑，RIF代表利福平。
這篇文獻特別指出，對于移植后或腫瘤化療期病人，常常需要聯合多種藥物，如果忽略藥物之間相互作用，可能會導致化療或移植失敗，增加死亡率。本案例中涉及西羅莫司-伏立康唑、西羅莫司-利福平和利福平-伏立康唑，但迄今為止沒有關于西羅莫司在伏立康唑抑制和利福平誘導之間復雜關系相互作用的研究。
伏立康唑在肝臟的代謝酶為CYP450酶2C19和3A4，以及CYP2C9，其他許多藥物也受這些酶的代謝，聯用可能導致代謝減慢和副作用增加。而利福平是肝酶誘導劑，誘導CYP450系統活化，可以減少伏立康唑的峰濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC）分別降低93%和96%。
事實上，伏立康唑說明書中將利福平列為絕對禁止聯用的藥物，因為利福平可使得伏立康唑的Cmax和AUC顯著下降，即使伏立康唑加倍也不能恢復至單用時的Cmax和AUC。
那么，我們需要進一步了解，肝酶誘導劑包括哪些藥？伏立康唑與其他藥物聯用時要注意哪些問題？
常見的肝酶誘導劑，如利福平、苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平。臨床上有時會用苯巴比妥治療黃疸，正是利用其肝酶誘導劑的原理，來加快膽紅素的代謝。此外，值得注意的是，乙醇（即酒精）也是肝酶誘導劑，在使用藥物時要教育患者需要戒酒。尤其值得一提的是，這類病人如果出現抽搐，應該避免使用苯巴比妥。
伏立康唑與其他藥物聯用時要注意哪些問題？筆者從UpToDate摘錄以下關于伏立康唑與其他藥物的相互作用，許多是說明書沒有提及的，臨床上應用伏立康唑時應該注意這些要點。鑒于內容較多，筆者將臨床常用的藥物用紅色加粗字體標出。
伏立康唑與其他藥物的相互作用：
1.口服避孕藥(含炔雌醇、炔諾酮)：
結果：合用可增加兩者的血漿暴露量[血藥峰濃度(Cmax)、曲線下面積(AUC)]。
機制：口服避孕藥可抑制細胞色素P450(CYP) 2C19介導的本藥的代謝；本藥可抑制CYP 3A4介導的口服避孕藥的代謝。
處理：推薦合用時監測兩者的不良反應和毒性。
2.蛋白酶抑制藥(如茚地那韋)：
結果：體內研究表明，合用茚地那韋對兩者暴露量無顯著影響；體外研究表明，合用其他蛋白酶抑制藥可能增加兩者的血漿暴露量。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的兩者的代謝。
處理：合用茚地那韋時無需調整兩者的劑量，合用其他蛋白酶抑制藥應頻繁監測兩者的不良反應和毒性。
3.非核苷類逆轉錄酶抑制藥(NNRTI，如地拉韋啶)：
結果：合用可增加兩者的血漿暴露量。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的兩者的代謝。
處理：合用時應頻繁監測兩者的不良反應和毒性。
4.氟康唑：
結果：合用可顯著增加本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可抑制CYP2C9、CYP 2C19、CYP 3A4介導的本藥的代謝。
處理：應避免合用。給予最后1劑氟康唑后24小時內開始監測本藥的不良反應和毒性。
5.麥角生物堿(如麥角胺、雙氫麥角胺)：
結果：合用可能增加麥角生物堿的血漿暴露量，可能導致麥角中毒。
機制：合用可抑制CYP介導的麥角生物堿的代謝。
處理：禁止合用。
6.經CYP 3A4代謝的長效阿片類藥(如芬太尼、阿芬太尼、羥考酮)：
結果：合用可增加此類藥物的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的此類藥物的代謝。
處理：合用時應考慮減少上述藥物的劑量，必要時應增加對此類藥物不良反應監測的時間和頻率。
7.環孢素：
結果：合用可顯著增加環孢素的AUC，但對Cmax無顯著影響，可能導致腎毒性。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的環孢素的代謝。
處理：已接受環孢素治療的患者合用本藥時環孢素的劑量應減半，隨后應頻繁監測環孢素的血藥水平。停用本藥時，亦應頻繁監測環孢素的血藥水平，必要時
應增加其劑量。
8.他克莫司：
結果：合用可顯著增加他克莫司的血漿暴露量(Cmax、AUC)，可能導致腎毒性。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的他克莫司的代謝。
處理：已接受他克莫司治療的患者合用本藥時他克莫司的劑量應減至1/3，隨后應頻繁監測他克莫司的血藥水平。停用本藥時，亦應頻繁監測他克莫司的血藥水平，必要時應增加其劑量。
9.美沙酮：
結果：合用可增加美沙酮的血漿暴露量(Cmax、AUC)，可能導致毒性反應(包括QT間期延長)。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的美沙酮的代謝。
處理：推薦合用時頻繁監測美沙酮的不良反應和毒性，可能需降低美沙酮的劑量。
10.西羅莫司：
結果：合用可顯著增加西羅莫司的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的西羅莫司的代謝。
處理：禁止合用。
11.特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁：
結果：合用可能增加上述藥物的血漿暴露量，導致QT間期延長，甚至尖端扭轉型室性心動過速。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的上述藥物的代謝。
處理：禁止合用。
12.苯二氮卓類藥(如咪達唑侖、三唑侖、阿普唑侖)：
結果：體外研究表明，合用可增加苯二氮卓類藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的苯二氮卓類藥的代謝。
處理：合用時應頻繁監測苯二氮卓類藥物的不良反應和毒性(如鎮靜時間延長)，可能需調整其劑量。
13.羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制藥(他汀類藥)：
結果：體外研究表明，合用可增加HMG-CoA還原酶抑制藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)，可能導致橫紋肌溶解。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的HMG-CoA還原酶抑制藥的代謝。
處理：合用時應頻繁監測HMG-CoA還原酶抑制藥的不良反應和毒性，可能需調整其劑量。
14.二氫吡啶類鈣通道阻滯藥：
結果：體外研究表明，合用可增加二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的二氫吡啶類鈣通道阻滯藥的代謝。
處理：合用時應頻繁監測HMG-CoA還原酶抑制藥的不良反應和毒性，可能需調整其劑量。
15.長春花生物堿：
結果：合用可能增加長春花生物堿的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的長春花生物堿的代謝。
處理：合用時應頻繁監測長春花生物堿的不良反應和毒性(如神經毒性)，可能需調整其劑量。
16.依維莫司：
結果：合用可能增加依維莫司的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可抑制CYP3A4介導的依維莫司的代謝。
處理：不推薦合用。
17.奧美拉唑：
結果：合用可顯著增加奧美拉唑的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可抑制CYP2C19、CYP 3A4介導的奧美拉唑的代謝。
處理：已接受奧美拉唑(40mg或40mg以上劑量)治療的患者合用本藥時，奧美拉唑的劑量應減半。
18.非甾體類抗炎藥(NSAID，包括布洛芬、雙氯芬酸)：
結果：合用可增加NSAID的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可抑制CYP2C9介導的NSAID的代謝。
處理：合用時應頻繁監測NSAID的不良反應和毒性，可能需減少其劑量。
19.華法林：
結果：合用可顯著延長凝血酶原時間(PT)。
機制：合用可抑制CYP2C9介導的華法林的代謝。
處理：合用時應監測PT或其他凝血參數，可能需調整華法林的劑量。
20.磺酰脲類藥：
結果：合用可能增加磺酰脲類藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可抑制CYP2C9介導的磺脲類藥物的代謝。
處理：合用時應頻繁監測血糖及低血糖的體征和癥狀，可能需調整磺酰脲類藥的劑量。
21.利福布汀：
結果：利福布汀可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)，本藥可顯著增加利福布汀的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：利福布汀可誘導CYP介導的本藥的代謝；本藥可抑制CYP 3A4介導的利福布汀的代謝。
處理：禁止合用。
22.苯妥英：
結果：苯妥英可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)；本藥可顯著增加苯妥英的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：苯妥英可誘導CYP介導的本藥的代謝；本藥可抑制CYP 2C9介導的苯妥英的代謝。
處理：合用時推薦本藥口服給藥維持劑量增至一次400mg(體重≥40kg)或200mg(體重＜40kg)，每12小時1次。推薦本藥靜脈滴注維持劑量增至一次5mg/kg，每12小時1次。此外，合用時應頻繁監測苯妥英的血藥水平和不良反應。
23.依非韋倫：
結果：與高劑量(一次400mg，每24小時1次)依非韋倫合用可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)，顯著增加依非韋倫的血漿暴露量(Cmax、AUC)；與低劑量(一次300mg，每24小時1次)依法韋侖合用可輕微降低本藥的AUC，輕微增加依非韋倫的AUC。
機制：依非韋倫可誘導CYP介導的本藥的代謝；本藥可抑制CYP 3A4介導的依非韋倫的代謝。
處理：禁止與高劑量依非韋倫合用；與低劑量依非韋倫合用時應將本藥口服給藥維持劑量增加至一次400mg，每12小時1次。
24.利托那韋：
結果：與高劑量(一次400mg，每12小時1次)利托那韋合用可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)，未見本藥對利托那韋的Cmax、AUC有顯著影響；與低劑量(一次100mg，每12小時1次)利托那韋合用可降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)，輕微降低利托那韋的Cmax、AUC。
機制：利托那韋可誘導CYP介導的本藥的代謝；本藥可抑制CYP 3A4介導的利托那韋的代謝。
處理：禁止與高劑量利托那韋合用；應避免與低劑量利托那韋合用(除利大于弊外)。
25.CYP誘導藥(利福平、卡馬西平、長效巴比妥類藥)：
結果：合用可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可誘導CYP介導的本藥的代謝。
處理：禁止合用。
26.圣約翰草：
結果：合用可顯著降低本藥的血漿暴露量(Cmax、AUC)。
機制：合用可誘導CYP、P-糖蛋白(P-gp)介導的本藥的代謝。
處理：禁止合用。
伏立康唑與食物相互作用
高脂肪餐：
結果：多劑量給藥且與高脂肪餐同時服用，本藥片劑的Cmax和AUC分別下降34%和24%，本藥干混懸劑的Cmax和AUC分別下降58%和37%。
【參考文獻】
1.Marcus J. P. Geist et al. Induction of VoriconazoleMetabolism by Rifampin in a Patient with Acute Myeloid Leukemia: Importance ofInterdisciplinary Communication To Prevent Treatment Errors with ComplexMedications.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2007, p. 3455–3456
2.Justin AWasko et al.Rifampin–sirolimus–voriconazole interaction in a hematopoietic cell transplantrecipient.Journal of Oncology Pharmacy Practice,2016, 0(0) 1–5
3.GlotzbeckerB, et al. Important drug interactions in hematopoietic stem cell transplantation:whatevery physician should know. Biol Blood Marrow Transpl 2012; 18: 989–1006.
4.伏立康唑，2019，up to date.