13739-02-1 / 雙醋瑞因相關雜質

雙醋瑞因(Diacerein/Diacetylrhein)由Abiogen公司研發，最初于1985年在意大利上市，用于治療骨性關節炎，商品名為：Artrcdar®。2014年，因其治療大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa，EB)而獲得歐盟與美國孤兒藥資格，現處于臨床二期，由Paracelsus Medical University Salzburg研發。

上市后時隔多年其雜質才被漸漸公開，英國藥典在新版BP2015才收錄。藥渡檢索到的專利也是在上市十余年后確認其基因毒性雜質。有點讓人歡喜讓人憂的感覺。歡喜的是高風險雜質即已確認，在研發生產過程中應引起高度重視。憂的是如此高風險因素在上市多年后才得以引起重視，更多更多的藥物雜質現在僅僅有結構預警，缺乏更準確、深入的研究。

Target and Indication

骨關節炎(osteoarthritis，OA)為一種退行性病變，因諸多因素引起的關節軟骨退化損傷、關節邊緣和軟骨下骨反應性增生。雙醋瑞因是一種IL-1beta抑制劑，為蒽醌衍生物。它通過與氧游離基結合，使其失活而產生消炎作用還可抑制膠原降解酶的釋放，從而阻止骨關節繼續被損害。

Dosage and Administration

Artrcdar®為口膠囊劑，每粒含雙醋瑞因50mg。初始劑量每日口服二次，餐后服用一次50mg，服藥1-2周，然后日服一次，一次50mg，服藥一個月，隨后停藥一個月，服用3年。針對1117例持續3個月的非對照研究中，每日口服二次，餐后服用一次50mg，不良事件概率為：腹瀉(30%)、尿液變色(14.4%)、胃痛(5.3%)、消化不良(3.9%)、過敏性皮膚反應(1.8%)。

雜質譜

基因毒性雜質是指化合物本身直接或間接損傷DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌或者傾向。其特點是在很低濃度時即造成人體DNA損傷，進而導致基因突變并可能促使腫瘤發生。因其毒性較強，對用藥安全性產生了強烈的威脅，越來越多已上市藥品中發現痕量基因毒性雜質而發生大范圍醫療事故。各國藥品管理機構隨之對基因毒性雜質有了更明確的要求，如EMA推出《遺傳毒性雜質限度指導原則》規定毒性物質限量TTC(1.5μg/天)。對于更多內容以后陸續分享。

EP9.0中收錄及文獻報道雙醋瑞因10個雜質中，其中(PN6003-IMP-B、PN6003-IMP-H、PN6003-IMP-1、PN6003-IMP-3)4個雜質被指出為基因毒性雜質，如此大面積的曝光，令人瞠目。在公布的工藝路線中，任選Laboratorio Chimico Internazionale SpA公司公開專利US2011015269中的合成路線為例。其中中間體2的粗品收率98%，純化過程的收率為76%，有副產物及未反應中間體可能。經乙酰化后，如雜質PN6003-IMP-H產生的可能性較高。文獻指出PN6003-IMP-1為關鍵雜質(primary impurity)，建議在雜質譜研究中加以控制。PN6003-IMP-B為起始物料，EP9.0中收錄，在雜質譜研究中也應加以控制。而且ICH指南要求總基因毒性雜質含量低于15ppm。如此高標準嚴要求，加之如此高風險的存在，需要嚴格控制質量，需要較好生產工藝。