13739-02-1 / 雙醋瑞因的合成方法

背景技術

雙醋瑞因，又名二乙酰大黃酸，英文名：Diacerein，化學名稱：4，5_ 二乙酰氧-9，10-二氧-9，10-二氫-2-蒽羧酸，為橙黃色長針晶，是骨關節炎IL-I的首要抑制劑，對于治療骨關節炎等相關疾病引起的疼痛和骨關節障礙有限制療效。

現有雙醋瑞因的合成方法包括全合成方法和半合成方法，全合成方法主要以3-硝基鄰苯二甲酸酐和間甲酚為主要原料，經過傅克、還原、縮合和重氮化反應制備中間體大黃酚，然后進過乙酰化和氧化制備得到雙醋瑞因，如CN 1789229Α中所述。該工藝路線長，各步反應操作復雜，總收率低，工業化生產困難。

半合成方法的路線，一種是以蘆薈素為原料，用醋酐酰化得乙酰蘆薈素，再用鉻試劑氧化制備得到雙醋瑞因；或者以蘆薈大黃素為原料，經醋酐乙酰化制得三乙酰蘆薈大黃素，再用鉻試劑氧化制備雙醋瑞因。這兩種方法都用到了鉻試劑，鉻試劑是一種強烈的致癌試劑，對人體和環境的污染嚴重。另一種是以大黃酸為起始原料，經醋酐酰化制備雙醋瑞因，該方法存在原料價格高，而且醋酐是一種國家管制的易制毒化學品。

合成方法

本發明所提供的雙醋瑞因的新合成方法，具體可按如下步驟進行：在500mL四口燒瓶中加入DMAC、混酐甲苯溶液，控溫35. 0?45. (TC分批加入大黃酸26. 9g，然后控制溫度35. 0?45. (TC滴加TEA，滴加完畢保溫3. 0?3. 5小時，抽濾、洗滌、干燥、得雙醋瑞因三乙胺鹽。其中大黃酸、DMAC、混酐、三乙胺的質量比為1 :1?10 ：1. 00?1. 20 ： 1.10?1. 50。

在IL四口燒瓶中投入538?807ml純化水和上述所得雙醋瑞因三乙胺鹽，升溫至40. 1?50. (TC攪拌溶解后加入2.1g的活性炭，并保溫攪拌半小時，過濾到1000ml的四口燒瓶中，用25. 1?27. 5g的純化水洗滌，濾液降溫到25. 1?30. (TC，控溫25. 1?30. (TC滴加精制鹽酸調pH至1. 5?4.1。滴完保溫攪拌半小時，然后降溫到5. 0?10. (TC保溫攪拌2小時。保溫完畢，抽濾、洗滌。濾餅控制溫度50?80°C、真空度> 1. 08MPa干燥20?21小時，出料得雙醋瑞因。

本發明的反應原理如下所示的反應式：

注明：上述反應式中TEA為三乙胺；DMAC為N，N- 二甲基乙酰胺。

與現有技術相比，本發明采用乙酸甲磺酸酐的混酐作為酰化試劑，較醋酐更易反應，且避免使用鉻等重金屬，大大降低了環境污染和產品中有害金屬離子殘留，因此產品純度高；其次，通過先制備得到雙醋瑞因三乙胺鹽，再經酸游離得到雙醋瑞因，避免其他方法采用有機溶劑精制粗品，減少了有機溶劑的使用，且所得產品收率高。