138060-07-8 / 3-氨基哌啶二鹽酸鹽的制備方法

背景及概述^[1][2]

3-氨基哌啶鹽酸鹽是合成治療II型糖尿病藥物利拉利汀和阿格列汀的關鍵手性中間體。糖尿病是危害人類健康的最大疾病之一。全球平均每年死于心腦血管病患者超過1500多萬人。在發達國家II糖尿病是人群死亡的第二大原因。大量臨床研究表明，新型抗糖尿病藥物利拉利汀和阿格列汀是治療糖尿病最好的藥物之一。該藥物高效、安全，為降糖的首選藥物。此外，這兩個藥物還可以用于預防骨折、治療骨質疏松癥、用作免疫調節劑等。

應用^[2]

3-氨基哌啶二鹽酸鹽為白色至類白色晶體，是兩種新型糖尿病藥物阿格列汀和利格列汀的關鍵中間體，也是其他農藥和助劑的精細化工中間體。阿格列汀（Alogliptin）是日本武田公司研發的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，其以葡萄糖依賴性的方式增加胰島素的分泌，減少胰高血糖素分泌，從而發揮降糖療效。阿格列汀是高選擇性DPP4抑制劑，對2型糖尿病治療的療效確切，適宜口服，無論單用還是與其他抗糖尿病藥物合用均能明顯降低血糖水平，具有良好的耐受性，而且不會引起病人體重的增加，也不會帶來低血糖的風險。

利格列汀適用于2型糖尿病的幾乎所有成年患者，只需每日一次、單一劑量給藥，服用方法非常簡單，也無需根據肝腎功能進行劑量調整。該新藥在中國的獲批為廣大中國的糖尿病患者提供了全新的治療選擇，能夠滿足糖尿病長期風險管理的治療需求。3-氨基哌啶二鹽酸鹽價格高昂（每噸約400萬），附加值非常可觀。目前在許多精細化學合成中引入氨基哌啶已經成為開發新產品的重要手段之一。因而，隨著R-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的應用領域進一步推廣，特別是上面兩種列汀類藥物的大力普及及將來更多的相關藥物問世，其需求量將日益增加，市場潛力巨大。

制備方法 ^[1,3]

方法1：以3-哌啶甲酸乙酯為起始原料，經過D-酒石酸:拆分，多次結晶后，解離，上芐基制得（R）N-芐基-3-哌啶甲酸乙酯，該酯經水解制得酸，酸再經過與疊氮磷酸二苯酯反應，同時發生重排，制得（R）-1-N-芐基-3-N-叔丁氧羰基-氨基哌啶，再經過脫芐基和脫叔丁氧羰基和成鹽，制得（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽。

方法2：以3-氨基吡啶為起始原料，先經過乙酰化，氫化制得3-N-乙酰基氨基哌啶醋酸鹽，該鹽在濃鹽酸的作用下，脫去乙酰基，制得3-氨基哌啶鹽酸鹽，該鹽經堿解離，再用D-二苯甲酰基酒石酸進行拆分，多次結晶后，解離成鹽酸鹽， 制得（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽。其反應式為：

方法3：一種拆分法制備(R)-(+)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的方法，其具體包括如下步驟：

步驟a：將14.7g (+)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷 雜環己烷溶于40 mL 88%叔丁醇水中，攪拌，加入外消旋3-氨基哌啶5.30 g，加熱回流2 h，降溫析晶，有白色固體析出，過濾，得(+)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3, 2-二氧磷雜環己烷·(R)-(+)-3-氨基哌啶復鹽9.52 g，母液旋干得(+)-4-(2-氯苯基)-2- 羥基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷雜環己烷·(S)-(-)-3-氨基哌啶復鹽10.43 g。

步驟b：將(+)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷雜環己 烷·(R)-(+)-3-氨基哌啶復鹽1.0 g溶于1.94 g 15%氯化氫異丙醇溶液中，室溫攪拌2 h， 析出固體，過濾，烘干，得(R)-(+)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽0.45 g，收率為93.9%，99.48%e.e.；濾液旋干，水洗，得 (+)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3, 2-二氧磷雜環己烷 0.72 g ，回收率為94.6%，烘干，循環使用。

步驟c：(+)-4-(2-氯苯基)-2-羥基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷雜環己 烷·(S)-(-)-3-氨基哌啶復鹽采用步驟b的方法解離并回收拆分劑，所得(S)-(-)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽經熱消旋處理后循環使用。

主要參考資料

[1] CN201310343679.X(R)-3-氨基哌啶鹽酸鹽的制備方法

[2] CN201410402316.3一種醫藥中間體R-3-氨基哌啶雙鹽酸鹽的制備方法

[3] CN201510222982.3一種拆分法制備(R)-(+)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的方法