13870-90-1 / 腺甙鈷胺的制備及應用

背景及概述^[4]]1]

腺甙鈷胺是維生素B12的系列產品之一，化學名為：5，6-二甲基苯并咪唑-5’-脫氧腺嘌呤核苷基鈷胺，是一個八面體形鈷胺絡合物。腺甙鈷胺為暗紅色結晶和非結晶性粉末，吸濕性強，見光易分解。腺甙鈷胺是維生素B12系列產品的重要品種，屬原料藥，具有重要的醫用價值。

腺甙鈷胺用于維生素B12缺乏所致的疾病，如妊娠期貧血、營養不良性貧血。也可用于營養性疾患以及放射線和藥物引起的白細胞減少癥的輔助治療。

制備^[1]

用脫氮假單孢菌純種對含有麥芽糖、玉米漿、氯化鈷組分的培養基進行發酵，發酵單位為182μg/ml，取10m3發酵液，含維生素B121820g，加入絮凝劑硫酸鋅50kg和助濾劑氯化鈣40kg對發酵液進行固液分離，得到1565kg濾餅(同時得到含維生素B12的一次濾液，用于生產氰鈷胺)，加水7000kg懸浮，并加入沉降劑(包含聚合氯化鋁和氯化鎂各2Kg)，調PH為5.09，加熱至87℃保溫30分鐘使細胞壁破壁。

經過濾后得到懸浮濾液，濾餅加5000kg水懸浮后再次過濾，所得濾液合并至懸浮濾液，懸浮濾液含維生素B121180g，將此懸浮濾液以500L/h的流量交換于樹脂體積為400L的Amberlite(TM)Cobalamin陽離子交換樹脂中，用6％的氨水溶液250L解析后得到陽柱解析液，在陽柱解析液中加入沉降劑(包含聚合氯化鋁和氯化鎂各1.2Kg)，調PH為5.13，過濾，得到二次濾液，所得濾餅懸浮二次(每次加水300L)，將濾液轉入二次濾液，再將此二次濾液以20L/h的流量吸附在樹脂體積為50L的Amberlite(TM)1180大孔樹脂柱中，水洗后以20L/h的流量用密度為0.990g/ml的展層劑150L進行展層，得到含維生素B12的展層液，用于生產氰鈷胺，以20L/h的流量用密度為0.950g/ml的解析劑120L解析得到大孔解析液，其含腺甙鈷胺1080g；

真空蒸發大孔解析液至無丙酮味(密度為0.995g/ml)，得到濃縮液，以50L/h的流量將濃縮液通過樹脂裝量為50L的Amberlite(TM)IRA900陰離子交換樹脂，雜質及色素被交換在樹脂上，用120L水將樹脂柱中的腺苷鈷胺頂出，得到脫色液，用20％醋酸調解料液PH為5.46，以50L/h的流量將脫色液吸附于樹脂裝量為40L的Amberlite(TM)1600N大孔樹脂柱中，再用0.940g/ml的丙酮水溶液100L解析得到含腺甙鈷胺的結晶原液，在攪拌下，向結晶原液中加入密度為0.805g/ml的丙酮至溶液的密度為0.830g/ml，攪拌1h，靜置3h后，過濾、洗滌、過篩、干燥得到1065g腺甙鈷胺產品，該產品按2010版藥典檢測方法檢測，含量為98.62％，有關物質為0.94％，腺甙鈷胺提取收率為91.5％，腺甙鈷胺收率為58.5％，維生素B12總收率為94.1％。

藥理作用^[1]

本品是氰鈷型維生素B12的同類物，為細胞合成核苷酸的重要輔酶，參與體內甲基轉換及葉酸代謝，促進與甲基葉酸還原為四氫葉酸；也參與三羧酸循環，對神經髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，可使巰基酶處干活性狀態，從而參與廣泛的蛋白質及脂肪代謝。本品能促進紅細胞的發育與成熟，為完整形成神經鞘脊髓纖維和保持消化系統上皮細胞功能所必須的因素。

應用^[3]

CN201210549016公開了一種用于治療急性期面癱的注射用藥物組成，主要有地塞米松、山莨菪堿、腺甙鈷胺、利多卡因組成。具有改善面部神經組織營養及代謝、提高局部組織營養、抗炎、改善微循環等作用。本治療方法具有療效高、取材方便、價格低廉、操作簡便的優點。每日注射1次，7天為一療程，(治療6天休息1天)一般2-3個療程，即可治愈。經臨床驗證，有效率達98.4%以上。

制劑^[4]

腺甙鈷胺片原輔料組成：腺甙鈷胺0.25g淀粉29.1g糊精20g蔗糖25g硬脂酸鎂0.5g。

制備方法：

1、在生產前先將操作間日光燈管全部更換為36W的紅色燈管,生產操作時只打開遠離投料口的燈，盡可能在微弱的燈光下進行操作，最大限度降低分解。

2、將上述處方中的淀粉、糊精及粉碎好的蔗糖粉進行混合。

3、將上述處方中的腺苷鈷胺先用少量純化水溶解，然后再加入到45％乙醇溶液中進行攪拌，待其全部溶解后，再緩慢加入上述過程2)所得的混合物料中，邊加邊攪拌，制成軟材，用20目篩網制粒。

為保證含量的均勻，將制成的濕顆粒再用20目篩網進行二次制粒，然后50℃干燥7h，干燥后的顆粒用18目篩網整粒，最后在干顆粒中加入硬脂酸鎂混勻后，檢驗合格后壓片。

4、在包糖衣前，先取投入量2/3滑石粉與遮光劑二氧化鈦(量為是滑石粉用量的2％)合，混合均勻后，過100目篩。將剩余滑石粉與上述滑石粉與遮光劑二氧化鈦混合物及糖漿，包糖衣即得。

臨床應用^[2]

主要用巨幼紅細胞貧血，營養不良性貧血，妊娠期貧血，多發性神經炎，神經根炎，三叉神經痛，坐骨神經痛，神經麻痹，也可用于營養不良性產品以及放射線與藥物引起的白細胞減少癥。

藥物相互作用^[2]

1.不宜與氯丙嗪、維生素C、維生素K等混合于同一容器中。2.氯霉素減少其吸收。3.消膽胺可結合維生素B12減少其吸收。4.與葡萄糖液有配伍禁忌。5.與對氨基水楊酸鈉不能并用。

注意事項^[2]

1，本品遇光易分解，溶解后要盡快使用。

2，治療后期可能出現缺鐵性貧血，應補充鐵劑。

主要參考資料

[1][中國發明,中國發明授權]CN201110208134.9一種腺苷鈷胺的制備方法

[2]注射用腺甙鈷胺說明書

[3]CN201210549016.9用于治療急性期面癱的注射藥物組合

[4][中國發明]CN201610794348.1一種腺苷鈷胺片的制備方法