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在抗抑郁藥的基礎上聯用其他藥物提升療效，這一做法在臨床中相當常見。如哈佛南岸計劃精神藥理學規范抑郁癥治療流程建議，除心理治療及生活方式干預（如鍛煉）外，其他增效抗抑郁手段還包括：
1. 自然療法：Ω-3脂肪酸，L-甲基葉酸，光照治療
2. 抗精神病藥：阿立哌唑，利培酮，喹硫平
3. 抗抑郁藥：安非他酮，丙米嗪，米氮平
4. 鋰鹽
5. 甲狀腺素（T3）
如果快速起效是當務之急，聯用抗精神病藥可能是最好的選擇；如果想要耐受性好，則可以考慮安非他酮或某種自然療法；如果患者存在顯著的自殺風險，不要忘記鋰鹽出色的抗自殺效應。
然而，如果失眠是抑郁患者的主訴之一呢？米氮平固然可以考慮，但該藥常導致體重增加，且在近年來的多項設計精良的增效治療研究中表現并不理想。
當一名正在使用抗抑郁藥的患者持續存在抑郁及失眠時，一種標準的助眠藥或許可以幫到他/她。并且，此時這種藥物并不僅僅扮演「睡覺藥」的角色。
二十一世紀初，有研究者試圖探討以下課題——助眠藥能否改善抑郁伴失眠患者的心境癥狀。研究結果并未完全如研究者的預期，但一種擁有抗抑郁潛力的助眠藥卻逐漸浮出水面。
事實上，過去人們認為，助眠藥可通過鎮靜作用惡化抑郁，而1999年的一項研究在一定程度上減輕了人們的這一顧慮。該研究評估了唑吡坦治療SSRI所致失眠的療效，而受試者的其他抑郁癥狀已基本康復。結果顯示，唑吡坦不僅改善了這些患者的失眠，其鎮靜效應也并未導致抑郁的惡化。
在這一背景下，一個研究團隊在右佐匹克隆廠家的資助下開展了一項大規模研究，以評估該藥能否更進一步——不僅不惡化抑郁，而且能改善抑郁。該研究共納入了545名抑郁伴失眠患者，將其隨機分入氟西汀+右佐匹克隆3mg組或氟西汀+安慰劑組，治療8周。
結果顯示，右佐匹克隆不僅改善了睡眠癥狀，還改善了與睡眠無顯著關聯的心境癥狀；相比于安慰劑組，右佐匹克隆組患者得以更快、更徹底地從抑郁中恢復。
隨后，同一個研究團隊試圖使用相似的研究設計在一項大規模研究中復制上述結果，但這次的助眠藥換成了唑吡坦緩釋劑型。結果顯示，唑吡坦緩釋劑型也改善了患者的睡眠，但并未展現出改善心境的效果。此后，中國的一項研究再次得到了陰性結果，而針對存在失眠及自殺傾向的抑郁患者，在SSRI的基礎上聯用唑吡坦也未能提升心境或減輕自殺傾向。
另一方面，右佐匹克隆卻高歌猛進，在另外兩項研究中展現出同時改善失眠及心境癥狀的效應；其中一項研究中，受試者包括存在失眠及抑郁癥狀的圍絕經期及絕經后女性。此外，一項與上文右佐匹克隆輔助治療抑郁設計相似的大規模研究顯示，與SSRI聯用時，右佐匹克隆還有助于改善廣泛性焦慮障礙（GAD）癥狀。
事實上，開展上述唑吡坦及右佐匹克隆研究的學者存在很大的重疊；這些人有著共同的研究興趣，即助眠藥能否間接改善心境。然而直到今天，仍然只有右佐匹克隆展現出與眾不同的抗抑郁療效。雷美替胺對雙相障礙復發有輕度的預防作用，但目前尚無治療抑郁的證據。
由于缺乏與其他助眠藥的頭對頭比較研究，右佐匹克隆所展現出的抗抑郁特性究竟只是統計學上的偶然，還是不同藥物之間確有區別，目前并無定論。然而，右佐匹克隆在作用機制上的確擁有不同尋常的特征，或許可以解釋其抗抑郁療效。
圖1 Z藥的GABAA受體作用效應及半衰期（Stahl SM. 2014）
具體而言，苯二氮?對GABAA受體的效應更廣泛，不僅作用于可以誘導睡眠的GABAA受體α1亞單位，還作用于與焦慮和抑郁有關的α2和α3亞單位。然而，Z藥針對GABAA受體的效應則相對局限，如扎來普隆及唑吡坦均選擇性地作用于α1亞單位（如圖1），這也可以解釋此類藥物為什么能改善睡眠，但總體上并不能改善焦慮。
然而，右佐匹克隆是一個例外：該藥可作用于GABAA受體的全部亞單位，且針對α2和α3亞單位的選擇性可能更強。并且，右佐匹克隆的活性代謝產物，即去甲佐匹克隆，是一種選擇性α2和α3亞單位部分激動劑，而對α1亞單位的效應很弱（有助于減少日間鎮靜）。
動物模型中，去甲佐匹克隆展現出了抗焦慮效應，同時不導致鎮靜或運動功能損害。去甲佐匹克隆在人類中的效應尚未得到充分的描述，但上述研究已經給了我們一些積極的暗示。并且，右佐匹克隆的生產廠家也已經為去甲佐匹克隆申請了專利，將其視為潛在的抗焦慮產品。
從這個角度出發，右佐匹克隆其實有些像苯二氮?。已有至少三十項對照研究使用苯二氮?輔助治療抑郁及加快抗抑郁藥起效；大部分此類研究中，苯二氮?的抗抑郁效應獨立于其抗焦慮效應，正如右佐匹克隆的抗抑郁效應獨立于其助眠效應。
盡管擁有大量研究證據，但由于潛在的耐受及濫用風險，臨床使用苯二氮?往往存在顧慮。右佐匹克隆同樣存在上述風險，但上文介紹過的研究為我們提供了一些好消息：有的研究中，右佐匹克隆在使用2個月后被替換為安慰劑，但患者既已獲得的抗抑郁及抗焦慮收益并未因此而損失，也未出現反跳性失眠；有的研究中，右佐匹克隆即便已經停用，患者的睡眠模式仍持續得到改善。
那么問題來了：我們究竟能否將右佐匹克隆「提拔」為增效抗抑郁藥物？有這個可能性，畢竟右佐匹克隆增效抗抑郁的陽性證據甚至多過某些已經被寫進指南的增效藥物。然而，有兩點需要注意：
第一，右佐匹克隆僅在那些共病失眠的患者中得到了研究，而并非所有的抑郁患者均存在顯著失眠。
第二，現有研究中，右佐匹克隆治療都是與抗抑郁藥同步啟動的；如果晚些時候聯用，如患者既往已有治療失敗史，右佐匹克隆還能否帶來抗抑郁獲益，無從得知。
無論如何，針對抑郁或GAD患者選擇助眠藥時，右佐匹克隆應被納入考慮。患者無需長時間使用右佐匹克隆，大部分患者可以在癥狀改善后順利停用。為增加患者成功停藥的可能性，啟動右佐匹克隆治療時就應抱著短期使用的想法，并指導患者接受行為干預，以實現睡眠的長治久安。