138786-67-1 / 潘托拉唑鈉的制備方法

背景及概述^[1][2]

潘托拉唑鈉是治療消化性潰瘍和急性胃黏膜病變所致出血的一種安全、有效的藥物，對消化性潰瘍和反流性食道炎有很高治愈率。其注射用粉針劑由德國百克頓（Byk Gulden）藥廠（現更名為武田藥廠）率先研制成功，于1994年10 月在南非首次上市，商品名為潘妥洛克。

制備方法^[1]

①、泮托拉唑鈉中間體IV的合成

向反應釜中加入水（溶劑），攪拌下分次加入氫氧化鈉（中和劑），27-30℃攪拌溶解，加 入起始反應物III （起始物料），27-30℃攪拌溶解，控制滴加速度在2.0～2.9小時內加入II （起始物料）的水溶液。II與III的反應是：起始物料III上的巰基上的氫被起始物料II取代， 同時失去一分子氯化氫。滴加完畢后繼續25-30℃攪拌反應3小時，監測原料III基本反應完 畢。離心，濾餅用純化水分次洗滌，甩干，得到泮托拉唑硫醚濕品IV(固體)。濕品不必干燥直 接投入下一步反應。

②、泮托拉唑鈉粗品V的合成

乙酸乙酯（有機溶劑，萃取劑）加入反應釜中，加入上步反應產物IV，0～10℃冷卻，攪拌 溶解完全?？刂频渭铀俣?小時內滴加完次氯酸鈉（氧化劑）的混合溶液（氫氧化鈉，溶于水 中，再加入9~10%次氯酸鈉溶液）至上述溶液中，滴完后繼續攪拌反應5小時。反應完后加入 硫代硫酸鈉（還原劑）溶液（硫代硫酸鈉），攪拌20分鐘左右。分液，水相再用乙酸乙酯萃取 （萃取劑，萃取產物泮托拉唑鈉粗品V），合并有機相。回收乙酸乙酯（kg）至盡。向殘留物中加入丙酮，室溫攪拌析晶，再冷卻至0～10℃下攪拌析晶2小時，離心，濾餅丙酮打漿洗滌，離 心，得泮托拉唑鈉了粗品V，粗品不必干燥直接投入下一步精制。

③、粗品精制得產品

將丙酮（有機溶劑）加入到反應釜中，加入上述粗品V，攪拌下將氫氧化鈉溶液加入至上 述懸浮溶液中（氫氧化鈉溶于水中），加入活性炭（吸附劑），加熱回流攪拌39分鐘。趁熱過 濾，濾液轉移至析晶釜中。攪拌下緩慢降溫析出固體，室溫攪拌2小時，再降溫至0～10℃繼 續攪拌5小時。離心，液體蒸餾回收丙酮。結晶固體用丙酮打漿洗滌，離心。固體在55±2℃真 空干燥19小時。

制劑^[2-3]

一、超細粉體凍干制劑：

取0.4mol的2-溴-3,4-二甲基吡啶為原料與CuCN反應生成3,4- 二甲氧基-2-氰基吡啶，接著在氫氧化鈉存在條件下水解并與重氮甲 烷甲基化生成甲基酯。中間體甲基酯經過還原，接著氯化生成2-氯 甲基-3,4-二甲基吡啶鹽酸鹽。然后在乙醇溶液中縮合生成硫醚物， 最后在二氯甲烷溶液中被間氯過氧苯甲酸氧化生成泮托拉唑鈉粗產物，測得泮托拉唑鈉含量為86.78%。

在10℃溫度下，想泮托拉唑鈉粗產物中加入無水甲醇，攪拌， 抽濾除去甲醇溶液，獲得喊泮托拉唑鈉的濾餅，無水甲醇的量為泮托 拉唑鈉體積的75%，然后再進行劇烈攪拌，形成漿狀物，然后抽濾除 去甲醇溶液，獲得喊泮托拉唑鈉的濾餅，并用甲醇洗滌3次，每次洗 滌用甲醇的體積占漿狀物或懸浮物體積的1/4,。該步驟中，抽濾獲 得的甲醇溶液以及洗滌獲得的甲醇溶液循環使用。因此，少量溶于甲 醇中的泮托拉唑鈉仍可以進一步得到處理。

將含有泮托拉唑的濾餅溶于水中，所獲得的水溶液升溫至70℃， 保持1小時，然后加入無水乙醇，使水溶液與無水乙醇的體積比為 1:2.先以5℃/小時速度均勻降至35℃，再以7℃/小時速度均勻降至 0℃。在此過程中有晶體慢慢洗出，放置3小時后，過濾，用甲醇洗 滌，在40℃和真空度為0.09MPa的真空干燥箱中干燥12小時，得到 36.68g泮托拉唑鈉精制品。檢測純度為99.85%。

將干燥的泮托拉唑鈉用氣流粉碎成超細粉體，進行回收，包裝， 獲得泮托拉唑鈉超細粉體成品。

二、微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊：

微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊的制備方法，該方 法包括如下步驟：

步驟1，在純化水中攪拌下緩慢加入羥丙基甲基纖維素溶解，再依次加入無水碳酸鈉、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉，溶解完全后再加入泮托拉唑鈉，將純化水補加至所需量，攪拌均勻，過80目篩得到包衣液，將空白丸芯置于流化床包衣裝置中進行底噴上藥包衣，干燥，過14目和24目篩，得到包覆主藥層的微丸；

步驟2，在純化水中攪拌下緩慢加入羥丙基甲基纖維素溶解，再依次加入無水 碳酸鈉、二氧化鈦，將純化水補加至所需量，攪拌均勻，過80目篩得到包衣液，將包覆主藥層的微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴上藥包衣，干燥，過14目和24 目篩，得到包覆隔離層的微丸；

步驟3，在純化水加入檸檬酸三乙酯、滑石粉，攪拌均勻；在另一純化水加入 聚丙烯酸樹脂，攪拌均勻；將上述兩種液體混合，攪拌均勻，過80目篩得到包衣液， 將包覆隔離層的微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴上藥包衣，干燥，過14目和 20目篩，得到包覆腸溶層的微丸；

步驟4，在純化水中攪拌下緩慢加入羥丙基甲基纖維素溶解，再依次加入二氧化鈦、色素，將純化水補加至所需量，攪拌均勻，過80目篩得到包衣液，將40～60％的包覆腸溶層的微丸置于流化床包衣裝置中進行底噴上藥包衣，干燥，過14目和20目篩，得到包覆色素層的微丸；

步驟5，將上述包覆色素層的微丸與其余未進行色素層包覆的包覆腸溶層的微丸混合均勻，將混合后的泮托拉唑鈉微丸裝入膠囊殼，即得到微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊。

主要參考資料

[1] CN201710050976.3 一種泮托拉唑鈉生產工藝

[2] CN201410059734.7 一種泮托拉唑鈉特種超細粉體凍干制劑及其制備方法

[3] CN201510075864.4 微丸型泮托拉唑鈉腸溶膠囊及其制備方法