138844-81-2/伊班膦酸鈉的藥理作用與適應(yīng)

背景及概述^[1]

二膦酸鹽是一類人工合成的焦磷酸鹽類似物，對(duì)骨的羥磷灰石結(jié)晶表現(xiàn)出特異的親和力，我國(guó)臨床使用的藥物有氯膦酸鹽(clodronate )、帕米膦酸鹽(pamidronate)和阿侖膦酸鹽(alendronate)。伊班膦酸鈉是二膦酸鹽類藥物中抑制骨重吸收能力最強(qiáng)、毒性最低的藥物，屬第3代二膦酸鹽類。伊班膦酸鈉臨床適用于緩解癌癥骨轉(zhuǎn)移或腫瘤引發(fā)的高鈣血癥。此外，國(guó)外正在進(jìn)行伊班膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和變形性骨炎的臨床試驗(yàn)，獲得良好效果。

藥理作用^[2]

本品為第三代二膦酸鹽類骨吸收抑制劑，主要通過(guò)與骨內(nèi)羥磷灰石結(jié)合，抑制羥磷灰石的溶解和形成，從而產(chǎn)生抗骨吸收的作用。另外，本品的抗骨吸收作用可能還與直接改變骨細(xì)胞的形成，或直接抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子有關(guān)。

藥代動(dòng)力學(xué)^[1]

伊班膦酸鈉的結(jié)構(gòu)中無(wú)發(fā)色基團(tuán)，亦無(wú)可衍生的基團(tuán)；此外伊班膦酸鈉的抗骨吸收作用強(qiáng)大，使用劑量低。人靜脈注射劑量?jī)H為1~4 mg，每3 mo 給藥1 次。由于上述2 個(gè)原因，其藥動(dòng)學(xué)研究異常困難，至今已發(fā)表的有關(guān)數(shù)據(jù)很少。有限的一些藥動(dòng)學(xué)參數(shù)主要來(lái)自以下3 個(gè)尚未發(fā)表的臨床試驗(yàn)研究，其中包括健康志愿者靜脈注射伊班膦酸鈉0 .5，1，2 mg；絕經(jīng)婦女靜脈輸注伊班膦酸鈉2，4，6 mg；骨髓瘤病人靜脈注射伊班膦酸鈉6 mg。

在健康志愿者和絕經(jīng)婦女，伊班膦酸鈉的血漿濃度峰值(Cmax)及血漿藥物濃度的時(shí)間-濃度曲線的曲線下面積(AUC)與給藥量呈正相關(guān)，AUC 由318μg/L/h-1上升至960 μg·L-1·h，Cmax由89μg/L上升至328 μg/L。伊班膦酸鈉的分布和排泄與劑量無(wú)關(guān)，表觀分布容積(V d)為150 L，在血漿中99 %的藥物與血漿蛋白結(jié)合，與紅細(xì)胞和血小板的結(jié)合率低。伊班膦酸鈉的血漿T 12β 為10~16h，總清除率(Cl)7 .8 L/h。伊班膦酸鈉主要以原形由尿排泄，腎清除率(Cl r )為5 .3 L/h。

在24 名多發(fā)性骨髓瘤病人中，靜脈輸注伊班膦酸鈉6 mg，Cmax達(dá)337 μg/L，1 h 達(dá)到峰值濃度。AUC 約為866 μg·h/L，Cl 和T 12β值分別是7 .2 L/h和9 .8 h，與健康志愿者和絕經(jīng)婦女組相似；但是V d 和Cl r 稍低，約為101 L和3 .5 L/h，約46 %的藥物由尿排出。

二膦酸鹽類藥物中研究最多最詳細(xì)的是依替膦酸鹽(etidronate)和阿侖膦酸鹽，其次還有帕米膦酸鹽。二膦酸鹽藥物的結(jié)構(gòu)中都含有P-C-P 鍵，它們的藥動(dòng)學(xué)有一些共性。二膦酸鹽口服生物利用度低；在生理pH 條件下完全電離；藥物體內(nèi)分布廣泛，非鈣化組織/血漿濃度比小于1，腎/血漿濃度比為3~6；二膦酸鹽在非鈣化組織中滯留時(shí)間很短，在骨組織中分布呈非均勻狀態(tài)，優(yōu)先與更新速度快的骨結(jié)合；簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的二膦酸鹽在體內(nèi)不水解，在動(dòng)物體內(nèi)未發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物，在人體中亦同樣穩(wěn)定，藥物主要通過(guò)腎臟排泄。

適應(yīng)癥^[2-3]

伴有或不伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥。

1)治療惡性腫瘤高鈣血癥

2)減輕惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨痛

3)抑制溶骨性損害

4)預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移

5)聯(lián)合放療與化療

6)治療骨質(zhì)疏松癥

注意事項(xiàng)^[2]

1. 本品不得與其他二膦酸類藥物合并使用。

2. 肝、腎功能損傷者慎用。

3. 使用本品過(guò)程中，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血清鈣、磷、鎂等電解質(zhì)水平及肝、腎功能。

4. 有心功能衰竭危險(xiǎn)的病人應(yīng)避免過(guò)度水化治療。

制備 ^[5]

一種伊班膦酸鈉的制備方法，包括以下步驟：

1）焦磷酸鹽酸鹽制備：

由原料3-（N-甲基-N-正戊基胺）丙酸鹽酸鹽、亞磷酸和三氯化磷直接加熱反應(yīng)，得到焦磷酸鹽酸鹽，產(chǎn)物直接用于下一步。

2）伊班膦酸鈉粗品制備

向上述步驟得到的焦磷酸鹽酸鹽加純化水升溫溶解后，攪拌回流6～10小時(shí)后降至室溫，用50%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH4.1～4.8，加入活性炭室溫?cái)嚢?.5h，過(guò)濾后滴加乙醇，析晶完全后，過(guò)濾干燥得伊班膦酸鈉粗品

3）伊班膦酸鈉精制

將伊班膦酸鈉粗品用乙醇與水，丙酮與水的混合溶劑各重結(jié)晶一次，得到伊班膦酸鈉。

其反應(yīng)方程式為：

參考資料

[1] 伊班膦酸鈉的臨床研究進(jìn)展

[2] 新編臨床藥物學(xué)

[3] 伊班膦酸鈉的藥理作用及臨床應(yīng)用進(jìn)展

[4] CN201510099414.9一種伊班膦酸鈉的制備方法