1391053-53-4 / 無(wú)氟普拉格雷的制備方法

背景及概述^[1]

鹽酸普拉格雷(Prasugrel)是由禮來(lái)及其第一制藥三公司共同開(kāi)發(fā)的口服抗血小板藥，2009年在歐盟、美國(guó)批準(zhǔn)上市。用于減少將接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的血栓性心血管事件(包括支架內(nèi)血栓形成)。普拉格雷，化學(xué)名：5-[(1RS)-2-環(huán)丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-乙酸酯。普拉格雷的合成路線(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)中主要是日本Sankyo公司的原始合成路線(xiàn)，以鄰氟溴芐為起始原料，將其制成格式試劑后與環(huán)并腈縮合得到1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然后將其α位溴代，再與2-噻吩同并哌啶發(fā)生取代反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)過(guò)乙酰化后得到普拉格雷。按照上述工藝合成的過(guò)程中，在其中一批中試放大的普拉格雷原料檢測(cè)圖譜中發(fā)現(xiàn)一新的未知雜質(zhì)無(wú)氟普拉格雷，該雜質(zhì)并非是上述反應(yīng)的中間體，因此，有必要對(duì)普拉格雷的新雜質(zhì)進(jìn)行研究。

制備^[1]

無(wú)氟普拉格雷雜質(zhì)化合物的制備

1）2-溴-1-環(huán)丙基-2-苯乙酮的制備

向反應(yīng)瓶中加入3500ml二氯甲烷，攪拌下加入368g環(huán)丙基-2-苯基乙酮，15～20℃將514.4gN-溴代丁二酰亞胺和35g對(duì)甲苯磺酸加入到上述溶液中，加畢，反應(yīng)22～24h，將溫度升高到25～30℃繼續(xù)反應(yīng)24～26h，HPLC監(jiān)控反應(yīng)完全后，過(guò)濾，濾液分別用1400ml5％硫代硫酸鈉、1400ml5％碳酸氫鈉和700ml純化水洗滌，無(wú)水硫酸鈉(200g)干燥4h，減壓蒸出溶劑，得中間體1(即2-溴-1-環(huán)丙基-2-苯乙酮)重約490g，收率80～90％.

2）5-(α-環(huán)丙羰基-芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并(3，2-c)吡啶的制備

控制溫度在10～15℃，向反應(yīng)瓶中加入3000ml乙腈，攪拌下加入428g(2.23mol)的5，6，7，7a-四氫噻吩[3，2-c]2-吡啶酮鹽酸鹽，慢慢加入1180g碳酸氫鉀，然后再將488g(2.05mol)中間體1與400ml乙腈混合溶液滴加到上述反應(yīng)溶液中，1h內(nèi)滴畢，反應(yīng)18～20h，TLC監(jiān)控反應(yīng)基本完全，過(guò)濾，棄去固體，濾液減壓濃縮蒸出溶劑，殘余物中加入1500ml乙酸乙酯和1500ml正己烷，50～60℃攪拌2小時(shí)，熱過(guò)濾，棄去固體；濾液減壓蒸出溶劑，殘余物中加入1500ml丙酮攪拌溶解，并冷至5～10℃，滴加40％氫溴酸337ml，30分鐘內(nèi)滴畢，20～25℃攪拌反應(yīng)3h，冷至0～5℃；過(guò)濾，并用200ml丙酮涮洗濾餅，40℃真空干燥2h，得中間體2(即5-(α-環(huán)丙羰基-芐基)-2-氧-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并(3，2-c)吡啶)重約423g，收率45～60％。

3）5-(2-環(huán)丙基-2-氧-1-苯乙基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-乙酸酯的制備

向反應(yīng)釜中加入4000ml二氯甲烷，攪拌下加入中間體(2)420g，冷卻至0～5℃，滴加404g三乙胺，滴畢后1h內(nèi)滴加253ml乙酸酐，反應(yīng)5～7h，加入1500ml純化水，分出有機(jī)層，依次用1000ml5％碳酸氫鈉和1000ml純化水洗滌，無(wú)水硫酸鈉(200g)干燥4h，減壓蒸出溶劑；殘余物中加入600ml異丙醇冷卻至15～20℃攪拌1h，過(guò)濾，得到濾餅用400ml乙醇在65～75℃下攪拌，冷卻至20～30℃過(guò)濾，濾餅再用300ml乙酸乙酯55～65℃下攪拌，冷卻至0～5℃析晶過(guò)濾；40℃真空干燥3h，得普拉格雷去氟雜質(zhì)(即5-(2-環(huán)丙基-2-氧-1-苯乙基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-2-乙酸酯)重約253g，收率60～75％。

主要參考資料

[1] CN201510854252.5一種普拉格雷去氟雜質(zhì)化合物及其制備方法和用途