14008-44-7 / 美托哌丙嗪的主要應用

背景及概述^[1]

美托哌丙嗪是屬于吩噻嗪家族的藥物，1959年，Jacob等人第一次報導了美托哌丙嗪的合成路線，首先用乙?；Ｗo甲基硫醚酚噻嗪(2)的氮原子，然后氧化中間體(3)的硫醚成砜，同時脫掉乙酰基得到中間體(4)，因為中間體(3)結構中有兩個硫醚，因此氧化的選擇性是關鍵。中間體(4)和3-溴-1-氯丙烷(5)進行N-烷基化得到中間體(6)，最后和哌啶-4-甲酰胺(7)進行N-烷基化得到美托哌丙嗪(1)。路線中，硫醚氧化成選擇性氧化成砜是關鍵步驟，影響產品的收率和純度。這條路線中氧化這一步選擇性不高，純化復雜，收率低。1990年報導了另一條合成路線，其通過鄰氟苯硫酚(9)和2-硝基-4-甲磺?；缺?10)反應，得到中間體(11)。中間體(11)還原硝基成胺基，得到中間體(12)，然后關環，得到了中間體(4)。3-溴-1-氯丙烷(5)和哌啶-4-甲酰胺(7)進行N-烷基化得到中間體(8)，中間體(8)和中間體(4)發生N-烷基化，得到美托哌丙嗪(1)。該路線不用氧化硫醚成砜，而是通過關環來構建甲磺?；余玎?4)。但是反應中的兩步N-烷基化收率非常低。2010年報導了一條優化的路線。該路線對氧化硫醚成砜這一關鍵步驟做了優化，通過加入相轉移催化劑來提高反應的選擇性。但選擇性依然不高，總收率也只有24％。2017年報導了另一條合成路線，亞砜成硫醚，得到中間體。通過選擇性氧化-還原的策略，解決了硫醚氧化選擇性差的問題，提高了收率。該路線雖然改善了氧化選擇性差的問題，但是在氧化還原反應中仍然有較多的副產物，導致了后處理復雜。

應用^[1]

近年來，癌癥發病率逐年升高，化療是目前治療癌癥最有效的手段之一。化療會產生許多副作用，其中最常見的副作用是惡心嘔吐。由化療引起的嚴重惡心嘔吐導致了市場對止吐藥的需求持續增長。能完全預防惡心嘔吐，對所有病人都有效果的止吐藥仍有待開發。

美托哌丙嗪是屬于吩噻嗪家族的藥物，用于預防惡心嘔吐，是多巴胺D2、D3受體抑制劑，不穿過血腦屏障，因此沒有中樞副作用，也沒有心血管副作用。美托哌丙嗪被歐盟批準的上市多年，在法國它的商品名是Vogalene。最近發現在能引起病人劇烈嘔吐的非順鉑化療過程中，美托哌丙嗪可以對另一種止吐藥樞復寧起重要的替代作用。

制備^[1]

一種制備美托哌丙嗪的新工藝，在反應器中，以鄰氟苯硫酚和鄰硝基對甲砜基氯苯為原料，在丙酮中反應得2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺?；?硝基苯；然后加乙醇、三氯化鐵加熱反應，生成2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺?；?苯胺；再加入二甲基亞砜，加入NaH，升溫反應，降至室溫后加入水攪拌，制得2-甲磺?；?10H-吩噻嗪；隨后加10-乙?；?2-甲亞砜基-10H吩噻嗪，氫氧化鉀反應制得10-乙酰基-2-甲磺?；?(5-亞砜基)-10H吩噻嗪；再加入丙酮，通過濃縮萃取，得到10-乙?；?2-甲磺酰基-10H吩噻嗪的二氯甲烷溶液，降溫后加哌啶-4-甲酰胺，加醋酸硼氫化鈉，反應過濾，濾餅打漿得美托哌丙嗪。

步驟1：化合物11的合成

于2L單口瓶中加入丙酮1L，化合物9100g，化合物1054g，碳酸鉀70g，室溫反應4h，緩慢加入1L水，攪拌0.5h，過濾，乙醇洗滌，40℃真空干燥1h，得到130g黃色固體，收率95％，純度99.0％。

步驟2：化合物12的合成

于2L單口瓶中加入乙醇1.3L，化合物11130g，六水合三氯化鐵5.5g，活性炭13g，加熱到80℃，然后加入水合肼(質量分數85％)90g，加完后繼續反應2h。過濾，濃縮干，得到化合物12117g，98％的收率，98.8％的純度。

步驟3：化合物4的合成

于2L單口瓶中加入DMSO1.2L，加入化合物12117g，分批加入NaH24g，然后升溫到90℃反應4h，降到室溫，加入3.6L水，攪拌0.5h，過濾。濾餅用DCM溶解，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮干，加入MTBE打漿2h，過濾，濾餅40℃真空干燥1h，得到化合物487g，收率80％，98.3％純度。

步驟4：化合物15的合成

于2L單口瓶中加入丙酮1L，化合物4100g，化合物1479g，氫氧化鉀30g，50℃反應3h。降至室溫，加入1L水，攪拌0.5h，過濾，濾餅用DCM溶解，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮干，加入MTBE打漿2h，過濾，濾餅40℃真空干燥1h，得到化合物15124g，91％的收率，97.9％的純度。

步驟5：化合物1（美托哌丙嗪）的合成

于2L單口瓶中加入丙酮1.2L，化合物15124g，降溫0℃，加入1NHCl1L，室溫反應6h，濃縮除掉丙酮，水相用1LDCM萃取，無水硫酸鈉干燥，得到化合物16的二氯甲烷溶液，降溫0℃，加入化合物750g，分批加入醋酸硼氫化鈉104g，加入1mL醋酸，0℃反應5h。過濾，濾餅用丙酮打漿2h，得到化合物1117g，兩步收率75％，純度99.5％。

主要參考資料

[1] CN201811123092.7一種制備美托哌丙嗪的新工藝