141567-53-5 / 2-甲基-4-惡唑甲醇的制備方法

背景及概述^[1]

2-甲基-4-惡唑甲醇是一種有機(jī)中間體，可由絲氨酸甲酯鹽酸鹽作為起始原料制備得到。

制備方法^[1]

步驟1

在0-5℃下，將甲醇鈉（25％w / w甲醇溶液，1.65mL，7.20mmol）加入到甲醇（50mL）的二氯甲烷（450mL）溶液中。 5分鐘后，加入氯乙腈（50mL，790mmol），將溶液在0-5℃下攪拌1.5小時(shí)。在0-5℃下加入絲氨酸甲酯鹽酸鹽（99.0g，636mmol），將所得漿液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。加入水（200mL），將混合物攪拌10分鐘以確保所有固體已溶解，然后分離水層和有機(jī)層。將有機(jī)層用水（200mL）洗滌，然后在大氣壓下蒸餾濃縮，得到150mL的殘余體積。加入新鮮的二氯甲烷（500mL），將溶液溫?zé)嶂?0℃。在2小時(shí)內(nèi)加入1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（95mL，635mmol），同時(shí)保持反應(yīng)的內(nèi)部溫度在30℃。加完后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入HCl（200mL; 2M;水溶液）。然后用水（200mL）洗滌有機(jī)層。

通過在大氣壓下蒸餾濃縮有機(jī)層，留下300mL的殘余體積。加入庚烷（400mL），并通過在大氣壓下蒸餾濃縮溶液，留下300mL的殘余體積。加入庚烷（100mL），將溶液冷卻至45℃，然后加入甲酯2的種子以誘導(dǎo)結(jié)晶。將所得漿液冷卻至0-5℃并老化2小時(shí)。過濾漿液，濾餅用冷庚烷洗滌，然后干燥，得到甲酯2 即2-甲基惡唑-4-羧酸甲酯，產(chǎn)率69％Mp = 48℃; ¹ H NMR（400MHz，CDCl ₃）δ8.16（s，1H），3.91（s，3H），2.52（s，3H）; ¹³C NMR（100MHz，CDCl₃）δ162.2,161.6,143.7,133.1,51.9,13.7; IR（neat cm^-1）1732,1585; LRMS（CI + ve）m/z 142（M++ H）。

步驟2

2-甲基-4-惡唑甲醇的制備。將甲酯2（500g，3.55mol）懸浮在乙醚（7.7L）中并冷卻至-5℃。加入氫化鋁鋰溶液（1.0M，在四氫呋喃中，2.13L，2.13mol），同時(shí)保持溫度在-5℃。 1小時(shí)后，加入水（81mL），然后加入NaOH（81mL; 15％w / v;水溶液）和另外的水（242mL）。加入硫酸鈉（1.02kg），將所得懸浮液溫?zé)嶂潦覝亍＿^濾漿液，濾餅用二氯甲烷（3×2.5L）洗滌。合并濾液和洗滌液，然后濃縮至干，得到2-甲基惡唑-4-甲醇，為灰白色固體（280g）。如果需要，可以從庚烷中重結(jié)晶醇。產(chǎn)率70％，¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ7.48（s，1H），5.00（br s，1H），4.53（s，2H），2.43 （s，3 H）; ¹³C NMR（100MHz，CDCl₃）δ162.2,140.3,134.9,55.8,13.7; IR（neat cm^-1）3212,1578; LRMS（CI + ve）m/z 114（M + + H）。

主要參考資料

[1] Benoit G E , Carey J S , Chapman A M , et al. Large-Scale Preparation of 2-Methyloxazole-4-carboxaldehyde[J]. ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, 2008, 12(1):88-95.