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鹽酸決奈達隆是由賽諾菲-安萬特開發用于預防心律失常如心房顫動(AF)的藥物，2009年獲得FDA批準上市。今天介紹的決奈達隆工藝，是在已有路線上進行優化，以提高產能和產品質量。
已有合成路線如下所示，以中間體4為骨架，先在SnCl4條件下付克酰基化，隨后在AlCl3下實現苯甲醚的水解，得到關鍵中間體7。緊接著，引入側鏈8，PtO2催化下實現硝基的還原后對其磺化并與鹽酸成鹽，得到決奈達隆鹽酸鹽。
該路線（US5,223,510, 1993）存在的問題主要有：①路線較長，例如由4合成7的過程中，兩步分別使用了lewis酸SnCl4和AlCl3為催化劑，能否使用同一種催化劑并將兩步合并為一步；②對化合物10進行磺化制備11的過程中，會產生雙取代雜質12，且含量達到了約20%，導致后續純化難度較大；③硝基的還原使用了昂貴的PtO2；④9制備10的過程中使用了醇類溶劑，殘留的溶劑易與后續使用到的甲磺酰氯產生基因毒性雜質甲磺酸乙酯，因此，需盡量避免醇類溶劑的使用。這些存在的問題導致API成本高，因此，有必要對該路線再進行工藝的優化。
首先是嘗試使用同一種lewis酸催化劑由4合成7，優化后如下圖所示，采用AlCl3為催化劑，先實現化合物4的酰基化，反應完之后，冰水淬滅，并用NaHCO3洗滌DCM有機相，隨后補加AlCl3實現甲基的脫除，最后加入正庚烷結晶，收率88%，HPLC純度98.56%。
接下來對化合物7烷基化制備9，如下所示，原工藝采用MEK作溶劑，需要15小時反應完全，換成甲苯并提高反應溫度，可使反應時間縮短為5小時，收率基本定量。
硝基的還原，原工藝中采用了昂貴的PtO2做催化劑，并使用乙醇為溶劑（殘留的溶劑會與后續的甲磺酰氯產生基因毒性雜質），優化后使用便宜的Ra-Ni為催化劑，對催化劑用量，氫氣壓力，反應溫度進行一系列優化、，以99%的純度得到了化合物10，避免了原工藝中對10進行草酸鹽成鹽純化并游離的步驟，且革除了醇類溶劑的使用，得到的10的2-甲基四氫呋喃溶液可直接進行下一步磺化反應。
原工藝中，對化合物10進行磺化制備11的過程中，會產生雙取代雜質12，且含量達到了約20%，導致后續純化難度較大。通過使用吡啶代替原工藝中的三乙胺為縛酸劑，可以有效避免雙取代雜質的生成，且可使用與上一步氫化相同的溶劑2-Me-THF，實現兩步反應的連做。最后，再與鹽酸成鹽，并用異丙醇重結晶，產品純度99.85%，單雜小于0.1%，優化后路線總收率從33%提高到66%。
最后，統計下路線優化前后溶劑的使用情況，優化后的路線只使用了三種不同的溶劑，分別是甲苯，2-甲基四氫呋喃以及異丙醇，而原工藝中使用到了7中溶劑，幾乎每一步都使用了不同的溶劑。很多時候，工藝改進無需進行太大的路線變動，只需盡力對原路線中不合理的試劑的使用，費力的后處理等進行優化，精雕細琢，乍看一下貌似很簡單，可卻是一項費力且充滿創造性的任務。將工藝做到簡單是每一個做工藝的化學人員的最高追求。決奈達隆優化后完整的工藝路線如下所示（Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 863?868）。
