142706-18-1/左旋泮托拉唑的應用

背景及概述^[1-2]

左旋泮托拉唑化學名：（S）-5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，在臨床上，泮托拉唑常用其鹽形式，包括泮托拉唑鈉和泮托拉唑鎂。左旋泮托拉唑鈉(S-pantoprazolesodium)，由印度Emcure公司于2006年開發上市，商品名PanPure。用于治療消化性潰瘍、反流性食管炎等與胃酸分泌紊亂有關的疾病。該化合物具有一個含硫的手性中心，研究證明S-構型的泮托拉唑比其消旋體和R-構型，療效更好、生物利用度更高、毒副作用更低，因此光學純泮托拉唑制備方法的研究具有重要意義。

有研究公開了在手性酒石酸二乙酯-鈦絡合物和堿的作用下，將泮托硫醚氧化得到中等對映選擇性的S-泮托拉唑的方法，該法重結晶后收率很低。改進的Sharpless不對稱環氧化反應制備左旋泮托拉唑鈉的方法，手性絡合試劑為：D-(-)-酒石酸二乙酯、D-(-)-酒石酸二甲酯、或D-(-)-酒石酸二丙酯的一種或幾種；手性金屬絡合物為：手性鈦體系、手性鐵體系、手性錳體系、手性釩體系中的一種或幾種；氧化劑為：過氧化氫二異丙苯、過氧化氫異丙苯、過氧化氫枯烯酸、過氧乙酸中的一種或幾種；縛酸劑為：N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺中的一種。

該方法在左旋泮托拉唑成鹽前后產物均僅經過一次重結晶，但是，該方法后續處理時須大量使用氨水和有機溶劑萃取，操作復雜，周期長、成本高。上述方法存在對映選擇性低、收率低、催化劑昂貴、反應溫度太低或太高、氧化反應后續處理復雜、生產周期長、成本高中的一種或一種以上的缺陷。因此，本領域急需一種工藝簡單安全、生產周期短、成本低，光學純度高，后處理易操作、綠色環保、利于工業化大生產的左旋泮托拉唑的制備方法。

處方應用^[3]

用于治療輕度反流性食管炎及其伴隨癥狀緩解(如燒心、反酸、吞咽疼痛)、反流性食管炎的長期維持治療等;用于消化性潰瘍及其出血，包括非甾體類抗炎藥物引起的急性胃黏膜損傷和應激性潰瘍;用于卓-艾氏綜合征;與其他抗菌藥物聯用，治療幽門螺桿菌感染，減少十二指腸潰瘍和胃潰瘍復發。口服：一般患者40mg/d，個別對其他藥物無反應的病例可每日2次，最好于早餐前服用。

十二指腸潰瘍療程2～4周，胃潰瘍及反流性食管炎療程4～8周。伴Hp感染者需聯合用藥，以下方案可供選擇：①泮托拉唑(每次40mg，bid)+阿莫西林(每次1000mg，bid)+克拉霉素(每次500mg，bid)。②泮托拉唑(每次40mg，bid)+甲硝唑(每次500mg，bid)+克拉霉素(每次500mg，bid)。③泮托拉唑(每次40mg，bid)+阿莫西林(每次1000mg，bid)+甲硝唑(每次500mg，bid)。聯合療法一般持續7日，此后如癥狀持續存在，需繼續服用本藥以保證潰瘍的完全愈合，維持用量為一日40mg。靜滴：40mg～80mg，qd～bid，療程依需要而定，但一般不超過8周。

注意事項^[3]

1.禁忌證妊娠頭3個月和哺乳期婦女禁用。

2.慎用肝功能不良患者慎用。

3.可見頭痛、頭暈，少見失眠和嗜睡，個別可發生抑郁。可見腹瀉，偶見惡心、便秘。偶見肌肉疼痛、過敏，個別病例可出現水腫、發熱等。可見視物模糊、前部缺血性視神經病變。可見皮疹、瘙癢、脫發、剝脫性皮炎、血管神經性水腫、多形性紅斑、史-約綜合征等。大劑量可出現心律不齊等。

4.可出現氨基轉移酶升高，故使用期間應定期監測血生化指標。

5.可出現血尿、腎功能改變，故使用期間應定期監測腎功能變化。

6.可出現嗜酸粒細胞增多等癥狀，故使用期間應定期監測血象。

制備^[2]

1)不對稱氧化反應制備左旋泮托拉唑

在5L的反應容器中加入367g(1mol)泮托拉唑硫醚、1.8L異丙醇、(1R，2R)-N，N-3，5-雙取代水楊醛-1，2-環己二胺(1mol)、Ti/SiO2負載型催化劑(0.04mol)，室溫攪拌0.5小時，滴加過氧化叔丁醇(1.2mol)，約半小時滴完，滴完后25℃反應2小時，反應完全后過濾，獲得含有左旋泮托拉唑的異丙醇溶液。

2)重結晶

將含有左旋泮托拉唑的異丙醇溶液通冷卻水降溫至5～10℃攪拌析晶2小時，再降溫至0～5℃保溫靜置析晶1.5小時，得到的濕品45℃減壓干燥過夜，獲得268g左旋泮托拉唑。收率：70.25％；Ee(％)：99.8％。

主要參考資料

[1] CN201711426747.3一種左旋泮托拉唑及其鹽的手性純度檢測方法

[2] CN201610326440.5左旋泮托拉唑的工業化生產方法

[3] 臨床處方藥物手冊