143322-56-9 / 依立曲坦中間體的主要制備方法

背景及概述^[1]

氫溴酸依立曲坦(EletriptanHydrobromide，商品名：Relpax)，其化學名為(R)-3-[(1-甲基-2-吡咯烷基)甲基]-5-[2-(苯磺酰)乙基]-1H-吲哚氫溴酸鹽，分子式為C22H26N2O2S.HBr，α晶型氫溴酸依立曲坦已作為治療偏頭痛的藥物上市。現有技術公開了一種依立曲坦關鍵中間體(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(II)的制備方法：在格氏試劑作用下，以5-溴吲哚（I）與N-芐氧羰基脯氨酰氯為原料，進行縮合反應，制備(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(II)，收率為72%。國內外公開的依立曲坦中間體(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚的制備方法僅有上述報道，此方法使用格氏試劑-乙基溴化鎂作為縮合劑，存在諸多缺點：格氏試劑性質不穩定；制備操作條件要求高，存在安全隱患；市場所售成品的含量不穩定，質量差且成本較貴，反應區域選擇性差，生成較多1位取代的副產物，導致收率及純度偏低，所以不適合大規模工業化生產制備。為更好的滿足全球制藥需要，開發安全穩定、低成本、選擇性好的方法具有較高的商業實用價值，因此有必要尋求安全、操作簡便、工藝穩定、成本低、選擇性好和收率高的(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚制備方法，以克服現有技術上的缺陷。

制備^[1]

依立曲坦中間體制備如下：

1）向100mL四頸瓶中依次加入N-芐氧羰基-D-脯氨酸(10.0g，40.2mmol)、20mL甲苯、1滴DMF，室溫下將草酰氯(4mL，46.6mmol)的甲苯溶液5mL滴入反應瓶中，滴完后，室溫攪拌反應2h，將反應液減壓濃縮至干，再將油狀產物N-芐氧羰基脯氨酰氯溶于10mL二氯甲烷，待用。

2）將5-溴吲哚(11.8g，60.3mmol)、二氯甲烷100mL加至250ml四頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，分批緩慢加入三氯化鋁固體(9.7g，72.4mmol)，內溫控制在0～5℃，攪拌反應1h，0～5℃條件下，再將步驟1）所得N-芐氧羰基脯氨酰氯的二氯甲烷溶液滴入，反應液在0～5℃下攪拌反應4h。冰浴下，將60mL飽和氯化銨溶液緩慢滴入，先過濾，濾液分層，有機相依次用飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮后，粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶劑（體積比為1：1）重結晶精制，60℃下真空干燥8h，得白色固體產品(R)-3-(N-芐氧羰基吡咯烷-2-基羰基)-5-溴-1H-吲哚(14.1g)，收率82%，HPLC純度99.3%，加入四氫鋁鋰還原制備依立曲坦中間體。

主要參考資料

[1] CN201310227324.4一種依立曲坦中間體的制備方法