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依來曲普坦是有效的血管選擇性5-HT1B和神經元5-HT1D受體拮抗劑，并對5-HT受體有高度親和力，對人體5-HT1A、5-HT2B、5-HT1E和5-HT7受體有中度親和力，對其他多種受體（β受體、腺苷A1，多巴胺D1、D2，毒蕈堿和阿片受體）及鈣通道二氫吡啶結合位點無親和力或藥理活性。人體5-HT1B受體介導顱內血管收縮，5-HT1D受體主要位于三叉神經末梢突觸前，因此依來曲普坦可能通過與上述受體結合來抑制神經肽的釋放，并抑制神經性炎癥來發揮抗偏頭痛效應。
已知依來曲普坦能夠治療高血壓、嘔吐、抑郁癥、焦慮癥、飲食疾患、肥胖癥、藥物依賴癥、陣發性頭痛、疼痛、慢性發作的偏頭痛和與血管疾患有關的頭痛。依來曲普坦的胃腸給藥方式，如Relpax的片劑，口服后經胃腸道吸收，達峰時間約為1.5h，生物利用度約為50%，與高脂食物合用時藥時曲線下面積和峰濃度增加20%～30%。
依來曲普坦還受多種影響肝藥酶活性藥物的影響，嚴重肝受損者禁用。如何獲得一種依來曲普坦的非胃腸道給藥劑型，以使其起效迅速，避免藥物的首過效應，提高生物利用度，減少單劑用藥量，從而降低不良反應，并擴大在特殊患者中（不宜口服給藥的患者或重急癥患者）的應用，成了依來曲普坦人體給藥劑型的一個改進方向。
氫溴酸依來曲普坦(Relpax)，薄膜包衣片，20 mg，40 mg，6片/盒，輝瑞制藥。po，40 mg，必要時2h后可重復給藥，但不得超過80 mg/d。
本品與 5HT1B、5HT1D 和 5HT1F 受體具有高度親和力，與 5HT1A 、 5HT1E、5HT2B 和 5HT7 受體的親和力次之，與 5HT 2 A、5HT 2 C、5HT 3、 5HT4、5HT5A 和 5HT6 受體幾乎無親和力。此外，本品與腎上腺素α1、α2 或β受體，多巴胺 D1 或 D2 受體，毒蕈堿受體或阿片受體無明顯親和力。
針對5HT受體激動劑治療偏頭痛的藥理機制，已提出兩種理論：⑴顱內血管 (包括動靜脈吻合) 上的5HT1 受體活化，導致血管收縮，從而緩解偏頭痛癥狀；⑵三叉神經系統的感覺神經末梢上的 5HT 1 受體活化，抑制致炎神經肽的釋放。麻醉狗試驗發現，高劑量本品可降低頸動脈血流量，且動脈壓僅出現輕微的升高。本品選擇性作用于頸動脈血流，但可觀察到冠狀動脈直徑的縮小。對大鼠試驗發現，本品可抑制三叉神經活性。
本品口服吸收良好。在健康志愿者中，達峰時間 (Tmax ) 約為1.5小時；在中至重度偏頭痛患者中，Tmax 約為2.0小時。平均絕對生物利用度約為 50%。與高脂食物同時服用時，本品的 AUC 和 Cmax 可增加 20%～30% 。本品靜脈注射后分布容積約為 138L ，與血漿蛋白結合率約為 85%。
本品主要由細胞色素 P450 酶系的 CYP3A4 代謝，目前唯一已知的活性代謝物為 N- 脫甲基依來曲普坦，其 t1/2 約為 13 小時，血漿濃約為母體化合物的 10%～20%。本品的終末消除 t1/2為 4 小時，口服后平均腎清除率約為3.9 L/h，非腎清除率約占總清除率的 90%。
7項隨機雙盲安慰劑對照研究評 價了本品治療偏頭痛的療效。受試均為成人，平均年齡40歲(18～78歲)，共有約4700例中至重度偏頭痛者，分別接受本品20、40 和80mg 治療。在服藥后2小時判定受試者的頭痛反應即是否由中或重度頭痛轉為輕微頭痛或無疼痛。此外，對相關癥狀如惡心、嘔吐、畏光和畏聲亦予以評定。
結果發現，20、40 和 80mg 劑量組中，服藥 2 小時后頭痛改善的患者比例 (分別為 50.8%、 60.9%和67.5%) 明顯高于安慰劑組 (26.5%)。此外，與安慰劑組相比，治療組患者的偏頭痛相關癥狀 (如畏光、畏聲和惡心等) 的發生率下降。另一項安慰劑對照研究中，對舒馬普坦治療無效的 466 例患者，使用本品 40 或 80mg 治療，在用藥 2小時內記錄患者的偏頭痛癥狀和治療效果。
結果，40 和 80mg 劑量組的有效率分別為59% 和 70%，安慰劑組為 30%。2 小時后頭痛完全緩解者的比例，兩種劑量組分別為 35% 和 42%，安慰劑組為 7 %。此外，與偏頭痛相關的惡心等癥狀在治療組中的發生率較低。
本品耐受性好，大多數不良反 應較輕微，且為一過性，其中最常見的不良反應有無力、惡心、眩暈、嗜睡，均與劑量相關，其他尚有感覺異常、潮紅、胸痛、腹部不適、口干、消化不良和咽痛等。本品嚴重的不良反應為心臟疾病，如 冠狀動脈痙攣、一過性心肌局部缺血、心肌梗死、室性心動過速、心室纖顫等。對有心臟疾病易患因素者，本品甚至可能引起死亡，但發生率很低。
本品僅用于確診的偏頭痛患者，不宜作為偏頭痛預防藥物使用；除非在全程心臟監護下，本品一般不適用于有心臟疾病易患因素 (如高血壓、高膽固醇血癥、吸煙、肥胖、糖尿病、冠心病家族史等) 的患者；本品首次劑量應在專業人士監督下使用；本品僅在非常必要的情況下才可用于孕婦，哺乳期婦女慎用；不推薦在65歲以上和18歲以下人群中使用本品。
本品禁用于以下人群：局部缺血性心臟疾病如心絞痛、心肌梗死等患者；腦血管疾病如卒中等患者；外周血管疾病如局部缺血性腸疾病患者；血壓未得到控制的高血 壓患者；偏癱型或基底型偏頭痛患者；對本品及其制劑成分過敏者；嚴重肝功能損害者。
本品主要由 CYP3A4 酶代謝，因此與 CYP3A4酶抑制劑之間可能發生相互作用，如酮康唑、伊曲康唑、奈法唑酮 (nefazodone)、克拉霉素、利托那韋 (ritonavir) 和奈非那韋 (nelfinaivr) 可增強本品的藥理作用，與上述藥物合用時，至少應間隔72 小時。普萘洛爾也可增強本品含的藥理作用。本品與其他含麥角類藥物以及其他5HT1受體激動劑合用時應至少間隔 2 4 小時。萬一本品使用過量，尚無特效解毒劑，建議采取支持治療如保持通風、充分吸氧等，同時嚴密監測患者的心臟功能。
以 5-溴吲哚為原料，經傅克酰化、LiAlH4 還原、TBSCl 保護、Heck 反應及 Pd /C 還原共 5 步反應制得目標化合物。
步驟1：(R) -3-( N-芐氧基羰基吡咯烷-2-基羰基) -5-溴-1H-吲哚( 2) 的制備
將 5-溴吲哚 5.9 g ( 30 mmol) 、無水氯化鋅 9.0 g( 66 mmol) 、無水二氯甲烷 150 mL 加入到干燥的三頸瓶中，冰浴下，加入溴乙基格氏試劑 15 mL( THF，2.0 mol·L) ，向反應體系中滴加 N-芐氧基羰基-D-脯氨酰氯 8.8 g ( 33 mmol) ，繼續反應 3 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應，分液，有機相依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌；上層水相用乙酸乙酯萃取，合并有機層，干燥，濃縮，粗品用乙酸乙酯-石油醚(體積比 1∶1) 結晶，得白色固體( 2) 10.1 g，mp 206 ～ 208 ℃，收率 79%。
步驟2：( R) -5-溴-3-( N-甲基吡咯烷-2-基甲基) -1H-吲哚( 3b) 的制備
在氮氣保護下，將 3.8 g LiAlH4、210 mL THF 加入到干燥的三頸瓶中，滴加 14.6 g ( 34 mmol) 化合物2 的 THF 溶液270 mL，回流21 h。冷卻，加入第二份 LiAlH4 700 mg，回流 4 h。冷卻，再加入第三份 LiAlH4 500 mg，回流24 h，滴加 20 mL 水淬滅反應。向反應溶液中滴加 5 mol·L氫氧化鈉水 溶液 50 mL，過濾，濃縮有機相，快速柱色譜分離，用二氯甲烷-甲醇-氨水( 體積比 90∶10∶5) 洗脫， 得白色泡沫狀固體產物( 3b) 9.8 g (理論產量 9.9 g) ，收率 99%。
步驟3：( R) -5-溴-3-( N-甲基吡咯烷-2-基甲基) -1-叔丁基二甲基硅基-吲哚( 4) 的制備
在干燥的三頸瓶中加入 2.63 g ( 9.0 mmol) 化合物 3b、90 mL無水THF，冰浴下加入氫化鈉 0.32 g( 13 mmol) 、叔丁基二甲基氯硅烷 1.91 g ( 12 mmol)，室溫攪拌 2 h。加水淬滅反應，乙酸乙酯萃取，濃縮，得淡黃色油狀產物(4) 3.65 g，收率 100% 。
步驟4：N-芐氧基羰基-D-脯氨酰氯( 5) 的制備 氮氣保護下，將 9.9 g( 40 mmol) N-芐氧基羰:基-D-脯氨酸溶于15 mL 無水二氯甲烷中，滴入新制的草酰氯 5.1 mL( 60 mmol) ，攪拌 2h( 副產物 HCl 用尾接管連堿液中和)。減壓蒸出溶劑和過 的草酰氯，粗品用二氯甲烷帶水蒸餾至干，得淡黃色油狀產物( 5) 10.7 g，收率 100%，可直接用于下一步反應。
步驟5：( R) -5-( 2-苯磺酰基乙烯基) -3-( N-甲基吡 咯烷-2-基甲基) -1H-吲哚( 6) 的制備
氮氣保護下，將 1.22 g ( 3 mmol) 化合物 4、34 mg( 0.15 mmol) 醋酸鈀、82 mg ( 0.27 mmol) 配體( o-tolyl) 3P、610 mg( 3.6 mmol) 化合物 5、20 mL DMF、1 mL( 6.9 mmol) 三乙胺加入到圓底燒瓶中，回流反應 24 h。冷卻，稀鹽酸淬滅反應后用 1.25 mol·L氫氧化鈉水溶液調節 pH 值為 8，二氯甲烷萃取，水洗，濃縮，真空干燥，得白色產物( 6) 1.09 g，收率 96%，mp 90 ～ 92 ℃。
步驟6：依來曲普坦( 1) 的合成
將740 mg( 1.9 mmol ) 化合物 6 溶于 30 mL 丙酮中，加入0.3 mL 水，滴加0.15 mL 甲磺酸，加入質量分數5%的鈀炭 0.44 g，在 200 Pa 壓力下氫化，反應18 h。過濾除去鈀炭，用甲醇洗滌數次，濃縮，所得固體溶于乙酸乙酯，用 1.25 mol·L 氫氧化鈉水 溶液調節pH =10，萃取，濃縮，快速柱色譜純化，得白色固體( 1) 632 mg，收率85%。
[1] CN201210587954.8氫溴酸依來曲普坦注射液
[2] 抗偏頭痛藥-依來曲普坦 (eletriptan)
[3] 最新藥物手冊
[4] 依來曲普坦的合成工藝改進