143491-57-0 / 鹽酸恩曲他濱的制備方法

背景及概述^[1][2]

鹽酸恩曲他濱的游離堿恩曲他濱與其他抗病毒藥物合用，用于成人HIV-1感染的治療，也用于慢性乙型肝炎的治療。恩曲他濱I(Emtriva、FTC)與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合用于成人HIV-1感染的治療。恩曲他濱是一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑，對HIV-1、HIV-2及HBV均有抗病毒活性。本品口服后被磷酸化為具有細胞活性的5’-三磷酸鹽，5’-三磷酸鹽通過進入病毒DNA主鏈， 與主鏈結合，導致鏈終止，從而抑制HIV-1逆轉錄酶及HBV-DNA聚合酶活性。

制備方法^[1]

一、恩曲他濱中間體III的制備方法(參考專利CN200410023745.6，實施例1)

720g恩曲他濱中間體IV加入7.2L二氯甲烷、20mLDMF，冷卻到0～5℃，滴加氯化亞砜192mL于1.2L二氯甲烷的溶液。在10～15℃攪拌2小時，減壓濃縮，然后加入2.2L甲苯并冷卻待用。324g 5-氟胞嘧啶、12g硫酸銨、600mL六甲基二硅基胺烷，加入960mL甲苯，加熱回流1～2小時。稍微冷卻到90℃以下，滴加350mL三乙胺，加熱到回流但不劇烈。滴加入上述制備的氯代物溶液，用240mL甲苯洗滌。回流2～3小時，冷卻到30～35℃，滴加180mL三乙胺于水中的溶液2.9L，冷卻到15～20℃，攪拌1小時，滴加正庚烷2.9L，攪拌16小時，過濾，水洗，干燥后得到恩曲他濱中間體III，504g，收率50.5％，HPLC純度98.17％。

二、恩曲他濱鹽酸鹽II粗品的制備方法

三、恩曲他濱鹽酸鹽II的精制方法

200g恩曲他濱鹽酸鹽II(HPLC純度99.03％)，加入甲醇1L，加熱到55～65℃溶解，再加入異丙醚1.6L，降溫到10～15℃，并攪拌1小時，攪拌的速度為60轉/分鐘，過濾，用異丙醚300mL洗滌兩次。在-0.08～-0.1MPa和50～60℃下真空干燥4～8小時得到恩曲他濱鹽酸鹽II，178g，HPLC純度99.96％，收率89.0％。

制劑^[3-4]

一、片劑制備方法：

(1)先取25g交聯聚維酮加入流化床中，形成交聯聚維酮微顆粒，用恩曲他濱50％ 的乙醇溶液進行頂噴包衣，即得恩曲他濱載藥微顆粒；

(2)包合物的制備：β-環糊精溶解于水中配成飽和溶液，對步驟(1)中制備的載藥 微顆粒進行頂噴包覆，包覆增重2％，得恩曲他濱包合物；

(3)壓片：將步驟(2)中制備的包合物與微晶纖維素以及剩余的交聯聚維酮混合均 勻，過60目篩，冷加工干法制粒，保持溫度在10℃制粒后過18目篩，與硬脂酸鎂混合，壓片， 即得素片。

(4)片劑包衣：卡樂康包衣粉用85％乙醇配制成10％的素片包衣液，快速攪拌，備 用；然后將步驟(3)制得的恩曲他濱素片放置包衣鍋中，加熱，待片床溫度升至42℃,設定包 衣鍋轉速為38轉/分鐘，調節噴槍位置，使之與片床垂直，將上述配置好的包衣溶液在霧化 壓力0.51Mpa的條件下，均勻包覆，即得產品。

二、恩曲他濱緩釋劑

將稱重(80mg)的緩釋輔料(分子量為8000-15000的聚乳酸(PLA))放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解混勻(以充分溶解為準)后，加入20毫克恩曲他濱，重新搖勻后真空干 燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得到緩釋植入劑含 20％恩曲他濱。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為20-26天，在小鼠皮下的釋藥時 間為22-25天。

臨床應用^[2]

1.與其他抗病毒藥物和用于成人HIV-1感染的治療；

2.用于慢性乙型肝炎的治療。

主要參考資料

[1] CN201610898062.8 恩曲他濱氫鹵酸鹽的制備方法

[2] 恩曲他濱膠囊說明書

[3] CN201610560147.5 一種恩曲他濱片劑以及制備方法

[4] [中國發明] CN200710202974.8 一種治療實體腫瘤的恩曲他濱緩釋劑