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乙肝病毒不斷蔓延，感染HIV的人數(shù)不斷增加，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界約有3.5億乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者，占全球人口的5%以上；全球艾滋病患者已超過6500萬人。目前使用的抗病毒藥物近50%是核苷類藥物，近幾年有不少療效較好的核苷類抗病毒藥物上市，但由于耐藥現(xiàn)象不斷出現(xiàn)，迫切需要開發(fā)出新的抗病毒藥物。恩曲他濱(emtricitabine，F(xiàn)TC)為一種新型的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與目前臨床上廣泛使用的其他核苷類似物不同之處在于其5-碳位置上的氟基，作用機(jī)制類似于拉米夫定(lamivudine，3TC)，較拉米夫定血漿半衰期更長，抗病毒活性更好。2003年7月2日得到美國FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名為Emtriva。體內(nèi)外研究表明恩曲他濱具有以下幾點(diǎn)：(1)抗病毒活性高，其抗病毒活性是拉米夫定的4～10倍；(2)有較好藥動學(xué)特性，可以每天給藥1次，使患者有更好的依從性；(3)恩曲他濱的毒性較小，安全性高，其IC50值比齊多夫定低95倍；(4)可以液體形式服用，特別適合于兒童。由于恩曲他濱在細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)表現(xiàn)出良好的藥動學(xué)特性及低毒性，被視為抗HIV和HBV的潛在良藥。
恩曲他濱為化學(xué)合成類核苷胞嘧啶，其抗HIV-1的機(jī)制是通過多步磷酸化形成具有細(xì)胞活性5’-三磷酸鹽，5’-三磷酸鹽通過與天然的5-磷酸胞嘧啶競爭性地滲入到病毒DNA合成的過程中，最終導(dǎo)致其DNA鏈斷裂，從而競爭性地抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶和HBV-DNA聚合酶活性。研究顯示恩曲他濱具有對HIV-1、HIV-2和HBV特異性的抗病毒活性，其抗病毒活性是拉米夫定的4～10倍，臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，恩曲他濱用于HIV感染患者，有顯著的病毒抑制作用，用于乙型肝炎治療，能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。
國內(nèi)Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，20例健康男性受試者口服單劑量200mg恩曲他濱后，吸收迅速，約1h血藥達(dá)峰值，體內(nèi)消除符合線性動力學(xué)模型，個(gè)體差異較小，Cmax為(2.4±0.6)mg·L-1，Tmax為(1.0±0.4)h，AUC0～14h為(9.2±1.4)mg·h·L-1，t1/2為(3.1±0.3)h，與國外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，恩曲他濱可空腹服用或與食物同服，與食物同服時(shí)其AUC不變，Cmax下降29%。恩曲他濱在體內(nèi)拌硫醇氧化成3’-亞砜的非對應(yīng)異構(gòu)體，或與葡萄糖醛酸結(jié)合生成2’-氧葡糖苷酸，主要通過腎小球?yàn)V過和腎小管的主動分泌排出，可能與其它通過腎清除的成分競爭消除。恩曲他濱與拉米夫定性質(zhì)相似，但恩曲他濱有更長的生物半衰期，可以每天給藥1次，使患者有更好的依從性。
1.與其他抗病毒藥物和用于成人HIV-1感染的治療；
2.用于慢性乙型肝炎的治療。
成人口服一日一次，一次0.2g，可與食物同服。
臨床應(yīng)用中，接受恩曲他濱和其它抗病毒藥物治療，最常見的不良反應(yīng)有頭痛，腹瀉，惡心和皮疹，程度從輕到中等嚴(yán)重，約1%病人因以上原因中止服藥，所有不良反應(yīng)發(fā)生頻率與對照組相當(dāng)，但皮膚色素沉著在恩曲他濱組略高，皮膚色素沉著以出現(xiàn)于手掌和/或足底明顯，一般較輕，且不伴其他癥狀。
恩曲他濱經(jīng)腎臟排泄，腎功能損害病人酌情減量，由于恩曲他濱并不能阻止HIV感染可能，避免任何導(dǎo)致HIV感染的行為。
1）二羥基乙酸-L-薄荷酯(3)的制備
在裝有攪拌器、溫度計(jì)、分水器的1L反應(yīng)瓶中依次加入正己烷340mL、一水合乙醛酸40g(0.435mol)、薄荷腦102g(0.653mol)、硫酸1.2g，加熱至65～75℃，回流2h(大約分水25～29mL)。降溫至45～50℃，加水100mL，攪拌10min，靜置，分出有機(jī)層，向有機(jī)層中加入純化水100mL，用0.48mol·L－1碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至5.0。攪拌10min，靜置20min，保留有機(jī)層。向有機(jī)層中加入純化水750mL、亞硫酸氫鈉29.6g，攪拌至溶液澄清，室溫?cái)嚢?8h。靜置20min，保留水層。向水層中加入正己烷50mL，攪拌10min，靜置20min，保留水層。將水層用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至5.0，向其中加入甲醛32.6g，室溫?cái)嚢?8h(有類白色固體析出)。抽濾，水洗濾餅，干燥，得到白色粉末狀固體(3)79.7g，收率79.6%，mp74～82℃，純度95%，［α］20D=－73.6°(c3.7，EtOH)。
2）(2Ｒ，5Ｒ)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(5)的制備
向反應(yīng)瓶中依次加入甲苯396mL、冰醋酸7.9mL，攪拌加入水合(3)79.7g(0.346mol)，加熱至95～113℃，開始回流分水至不出餾。在109～113℃，常壓蒸餾甲苯105～110mL。將物料降溫至20～30℃，加入2，5-二羥基-1，4-二噻烷25.5g(0.167mol)，加熱升溫至80℃，回流反應(yīng)2h。反應(yīng)液降溫至20～30℃過濾，將濾液降溫至0～5℃，向其中滴加三乙胺(4.8mL)和石油醚(484mL)的混合液，滴加完畢，反應(yīng)液在0～5℃保溫?cái)嚢?h。抽濾，用0～5℃甲苯(165mL)和石油醚(495mL)的混合溶液洗滌濾餅，于35～45℃真空干燥3～5h，得到環(huán)合物干品(5)85.1g，收率85.3%，mp98～100℃，［α］20D=－71.3°(c3.7，EtOH)。IＲ(KBr)σ：1732(CO)、3470(－OH)cm－1。
3）(2Ｒ)-5-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(6)的制備
在反應(yīng)瓶中加入二氯甲烷1000mL，攪拌下依次加入環(huán)合物(5)100g(0.347mol)、甲磺酸0.23mL、N，N-二甲基甲酰胺50mL，溶解后冷卻至(7±2)℃，滴加氯化亞砜30.27mL(0.417mol)，在10～15℃下攪拌反應(yīng)1.5h。常壓下蒸餾，收集590mL蒸餾物(6)，剩余溶液冷卻至20～25℃，收率87.6%。
4）硅烷化5-氟胞嘧啶的制備
將81mL(0.386mol)六甲基二硅胺烷加入1000mL四口瓶中，用80mL二氯甲烷洗滌加料漏斗及量筒。攪拌下加入44.83g(0.347mol)5-氟胞嘧啶，用20mL二氯甲烷沖洗漏斗。用移液管量取0.4mL甲磺酸，加入反應(yīng)瓶中，加熱升溫至外浴60℃，回流7h。溶液變澄清后向反應(yīng)液中加入55mL(0.397mol)三乙胺，所得溶液備用。
5）5(2Ｒ，5S)-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L-薄荷酯(7)的制備
向上述得到的硅烷化5-氟胞嘧啶反應(yīng)液中滴加(2Ｒ)-5-氯-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷2-羧酸-L-薄荷酯，溫度控制在40～45℃，加畢，混合物在40～45℃下回流6h。冷至室溫，在另一個(gè)反應(yīng)瓶中加入600mL二氯甲烷及1000mL水，攪拌下緩慢加入反應(yīng)液后繼續(xù)攪拌1h。分液，水洗(1000mL×3)，常壓蒸除二氯甲烷至近干，加入500mL乙酸乙酯繼續(xù)蒸餾，蒸至殘余物呈黃色黏稠狀。加入400mL乙酸乙酯及500mL石油醚，回流1h后降溫至25℃，過濾，用石油醚-乙酸乙酯(體積比4∶1)洗滌(200mL×3)，干燥，得到91.5g產(chǎn)品，收率66.1%，mp217～219℃，
6）恩曲他濱粗品的制備
向反應(yīng)瓶中加入30mL水、磷酸氫二鉀三水合物27.4g(0.12mol·L－1)、150mL無水乙醇，攪拌下加入20g(0.05mol·L－1)縮合物(7)。20～25℃下加入含8.4g吧(0.15mol)硼氫化鉀的84mL氫氧化鈉(2.5mg·L－1)溶液，60min內(nèi)加完，繼續(xù)在(25±2)℃下反應(yīng)2h。混合液靜止，保留有機(jī)相，用濃鹽酸調(diào)pH至4.0～4.5，之后用2mol·L－1氫氧化鈉調(diào)pH至6.8～7.2，減壓蒸餾，收集84mL餾分。用200mL甲苯分兩次提取，將水層減壓蒸餾至近干，加入無水乙醇150mL，升溫至65℃，攪拌溶解物料1h，熱過濾除去不溶解的無機(jī)鹽，減壓蒸餾濾液得到恩曲他濱粗品9.9g，收率80.1%。
7）恩曲他濱水楊酸鹽一水合物的制備
向固體殘余物9.9g(0.04mol)中加入60mL無水乙醇，加熱至全溶后過濾，向?yàn)V液中加入6.8g(0.049mol)水楊酸和102mL純化水，升溫至50℃，全溶后緩慢冷卻至35℃，向溶液中加入FTC水楊酸鹽晶種，繼續(xù)降溫至25℃，攪拌2h，冷卻至0～5℃，再攪拌2h，抽濾，用冷水70mL洗滌產(chǎn)物，干燥，得到14.6g恩曲他濱水楊酸鹽一水合物，收率90.1%。
8）恩曲他濱(emtricitabine)的制備
將78mL無水乙醇、13g恩曲他濱水楊酸鹽一水合物、5.58mL三乙胺加入反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至46℃，待物料全溶后，加入2.68g活性炭，于60～65℃攪拌1h。趁熱過濾，用20mL乙醇洗滌活性炭，濾液減壓蒸出78mL乙醇，向殘余油狀物中加入78mL乙酸乙酯，室溫?cái)嚢栉鼍В^續(xù)于25℃及0～5℃分別攪拌1h，過濾，用100mL乙酸乙酯分3次洗滌，干燥，得到白色粉末性狀的恩曲他濱7.3g，收率92%，mp184～186℃，［α］25D=－116°(c1.05，MeOH)。
[1] 恩曲他濱的研究現(xiàn)狀與應(yīng)用前景
[2] 恩曲他濱膠囊說明書
[3] 恩曲他濱的合成工藝研究