143527-70-2 / 多烯紫杉醇側鏈的制備

背景及概述^[1]

紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒和廣譜的抗癌藥，尤其對婦科腫瘤療效更為顯著，因此是目前臨床上使用量增長最快的化療藥物。對紫杉醇C13側鏈略加改造(即把側鏈的苯甲?；臑槭宥⊙趸驶?后就得到多烯紫杉醇側鏈。將得到的紫杉醇和多烯紫杉醇側鏈再與巴卡亭III偶合，就分別得到抗癌藥紫杉醇和多烯紫杉醇。

制備^[1]

1、連二醇4的合成

在250mL圓底燒瓶中加入丙酮-水(v/v＝9∶1)100mL，OsO₄(51μL ,0.02mmol)OsO₄甲苯溶液(100mg/mL)和配體5.2mg(0.01mmol)，攪拌10min，加入N-氧-4-甲基嗎啉(NMO)1.35g(10mmol)，肉桂酸乙酯1.76g(10mmol)，0℃下攪拌24h。加固體Na₂SO₃ 3.5g(過量)，緩慢升至室溫，繼續攪拌45min。過濾，減壓蒸去濾液中的丙酮，殘留物用30mLCH₂Cl₂溶解，無水Na₂SO₄干燥，過濾，將濾液減壓濃縮至三分之一，加乙醚使配體完全沉淀，過濾，回收配體0.47g，回收率92％。減壓蒸去濾液中的乙醚，得連二醇粗產品，用溶劑洗去雜質，得純品2.00g，產率95％，光學純度99％ee。[α]_D＝+6.6°(c1.0，EtOH)。

2、(2R，3R)-3-苯基-2，3-環氧丙酸甲酯5的合成

在圓底燒瓶中加入2.10g(10mmol)連二醇4，15mLCH₂Cl₂，20mg吡啶對甲苯磺酸鹽(PPTS)和1.5mL原甲酸三乙酯，室溫攪拌20min。蒸去溶劑，殘余物用CH₂Cl₂溶解，攪拌下滴加乙酰溴90μL，室溫繼續攪拌30min。蒸去溶劑，剩余的黃色油狀物用35mLMeOH溶解，加入1.8g無水K₂CO₃，室溫攪拌1.5h。直接將反應液倒入70mL飽和的NH₄Cl溶液中，然后用CH₂Cl₂萃取(50mL×3)，合并萃取取液，蒸去溶劑，得黃色油狀物1.63g，收率85％。¹HNMR：3.67(3H，s，CH3)，3.75(1H，d，j＝7.5Hz，OC*-H)，4.45(1H，d，＝8.5Hz，OC*H)，7.19-7.37(m，5H，Ar-H)。

3、(2R，3S)-2-羥基-3-疊氮基-3-苯基丙酸甲酯6的合成

在圓底燒瓶中加入1.92g(10mmol)環氧化合物5，3.23gNaN₃，8mL甲酸乙酯和45mL甲醇-水(體積比8∶1)溶液，50℃反應40h。減壓蒸去甲醇，水層用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并萃取液，無水MgSO₄干燥，蒸干溶劑，得淡黃色油狀物2.23g，收率為95％。¹HNMR：3.80(1H，d，j＝7.0，N3C*H)，3.67(3H，s，CH3)，4.14(1H，br，OH)，4.50(1H，d，j＝8.7，OC*H)，7.12-7.32(5H，m，Ar-H)。

4、(2R，3S)-(-)-N-(叔丁氧基羰基)-3-苯基異絲氨酸甲酯2(多烯紫杉醇側鏈)的合成

219mg質量分數為10％的Pd-C溶于4.4mL的乙酸乙酯中，再將溶于16mL乙酸乙酯中的2.35g(10mmol)疊氮化合物6和2.62g(12mmol)二叔丁基二碳酸酯[(Boc)₂O]在H₂保護下加入反應瓶中，在H₂氛圍下室溫反應48h。過濾，減壓蒸去溶劑，得白色固體，重結晶得白色針狀晶體2.87g，收率90％。m.p.128.0～129.0℃，[α]D＝+6.9°(c1.0，CHCl₃)，m.p.124℃，[α]_D＝+6.3°(c1.0，CHCl₃)]。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：¹HNMR1.32(t，3H)，1.40(s，9H)，3.15(s，1H)，3.82(s，1H)，4.30(q，2H)，4.42(s，1H)，5.22(d，1H，J＝9.0Hz)，5.39(d，1H，J＝8.5Hz)，7.28～7.37(m，5H)。

主要參考資料

[1][中國發明,中國發明授權]CN200710017550.4可回收和重復使用的金雞納生物堿衍生物配體在合成紫杉醇和多烯紫杉醇側鏈中的應用