143612-79-7 / 3-(4-氯代丁基)-5-氰基吲哚的合成方法

【背景及概述】^[1][2][3]

抑郁癥是一種常見的精神疾病，其臨床癥狀是心境低落、睡眠不安、思維遲緩、興趣減退和食欲不振等。世界衛生組織于 2012 年 10 月 9 日發布報告稱，目前全球共有超過 3.5 億人患有不同程度的抑郁癥。全世界每年的自殺者中約有 1/3 伴有抑郁癥狀。抑郁癥已成為急需關注和亟待解決的社會公共衛生問題。抑郁癥的病因目前尚未完全明朗，一般認為由心理和生物（包括神經遞質病因和遺傳病因等）兩方面因素引起。抑郁癥不同的發病機理也決定了其治療方法的不同，總來看分為藥物治療和非藥物治療兩大類。由心理問題引起的癥狀可通過理治療、行為治療、藝術治療等多種非藥物手段緩解，由神經遞質失調或遺傳因素的抑郁癥則需借助相應的藥物來治療，目前以西藥治療為主導。維拉唑酮（Vilazodone)是 Viibryd 片劑的主要藥用成分，其化學名為 1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)-丁基]-4-(2-氨甲?；讲⑦秽?5-基)-哌嗪。維拉佐酮分子中的吲哚丁基哌嗪是 5-HT1A受體激動劑的藥效基團，苯并呋喃-2-酰胺哌嗪是 SSRI 的藥效基團。吲哚環 5 位引入的氰基不僅可以增加藥物對5-HT1A受體的親和力，還增加了藥物與轉運蛋白的親和力。吲哚與哌嗪間以飽和 4 碳原子鏈連接是藥物與5-HT1A受體結合的優勢構象. 維拉佐酮分子中含有 SSRI 藥效團，可以抑制 5-HT 的重攝取作用，增加其在突觸間隙的濃度，發揮 SSRI 藥效。分子中的 5-HT1A受體部分激動劑藥效團可以選擇性激動突觸前 5-HT1A自身受體，加快它的負反饋作用，促進受體快速脫敏從而增加神經元對 5-HT的釋放，縮短藥物起效時間。

3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚是合成維拉佐酮的重要中間體，CAS143612-79-7，分子式C₁₃H₁₅NOS，分子量233.32900。

【應用】^[3]

3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚為維拉佐酮合成關鍵中間體，主要用于合成維拉佐酮，如以3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基為關鍵中間體來制備鹽酸維拉佐酮中的方法，合成路線如下：

或

【合成】^[1][2]

方法1：3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚可由 5-氰基吲哚與 4-氯丁酰氯經?；磻⑦€原反應得到。首先，以 5-氰基吲哚和 4-氯丁酰氯為原料，二氯甲烷為溶劑，在二氯化異丁基鋁的催化下經 F-C 酰基化反應得到氯丁酰基取代的 5-氰基吲哚（收率 82%）。之后同樣在二氯甲烷中，以二氯化異丁基鋁做催化劑，硼氫化鈉為還原劑，成功合成了目化合物 3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。

方法2：以 5-氰基吲哚和 4-氯丁酰氯為原料，由路易斯酸三氯化鋁作為 F-C ?；瓦€原反應的催化劑合成了目標產物3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。

方法3：以路易斯酸四氯化錫為催化劑制取3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。

方法4：以無水三氯化鋁做催化劑，用 1，2-二氯乙烷做溶劑，得到氯丁?；〈?5-氰基吲哚。然后以萘磺?；Ｗo吲哚 N-H，之后在三氟乙酸-三甲基硅烷體系中還原羰基至亞甲基，最后在甲醇、KOH 體系下水解脫掉萘磺酰基保護得到3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚。此方法避免了還原劑對吲哚環的過度還原，產品純度較高。

方法5：一種5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚（即3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚）的制備方法，具體包括以下步驟：

1）鋅制劑的制備將鋅粉在真空條件下持續加熱，置入氮氣，加入碘和四氫呋喃或 N，N-二甲基乙酰胺，攪拌反應液直至碘紅色褪去，然后加入6-氯溴己烷加熱反應，得到6-氯 溴己烷的鋅試劑溶液，備用；所述鋅粉與6-氯溴己烷的反應溫度為40-100℃，反應時間為5- 24h；優選地，反應溫度為60-70℃，反應時間為10-14h。

2）5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制備：取4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽和有機溶劑置于干燥的耐壓反應器中，并在干燥氮氣保護下冷卻攪拌，然后滴入步驟(1)制備得到的6- 氯溴己烷的鋅試劑溶液，并控制滴加時間和反應液的溫度，滴加完畢后，將反應液升至室溫，加入酸性催化劑，將反應器密封后加熱反應，反應結束后將反應液冷卻至室溫，加入飽和食鹽水終止反應；所述6-氯溴己烷的鋅試劑與4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽以及酸的摩爾配比為1～ 2:1:1～1.5，作為優選，6-氯溴己烷的鋅試劑與4-氰基苯基重氮四氟硼酸鹽以及酸的摩爾 配比為1～1.2:1:1～1.2。所述酸選催化劑自氯化鋅、氯化鋁、氯化鐵、三氟化硼乙醚、醋酸、甲酸或硫酸，其 中Lewis酸氯化鋅、三氟化硼乙醚和醋酸的催化效果較佳。

3）5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的精制將步驟(4)得到的反應液分離出有機相，有機相干燥除水后過濾，濾液減壓、濃縮，結晶得到5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚（即3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚）。

【主要參考資料】

[1] 劉璐. 抗抑郁藥維拉佐酮中間體 3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成研究. 2014. Master's Thesis. 天津理工大學.

[2] 黃龍江;滕大為;楊琨;龍中柱;晏桂剛;安娜;蔡水洪.一種5-氰基-3-（4-氯丁基）-吲哚的制備方法CN201710064301.4，申請日2017-02-04

[3] 陳鴻翔;蔡烈峰;周俊林;洪梅林;劉艷. 3-(4-氯丁基)-1H-吲哚-5-氰基的制備方法及其應用. CN201210144271.5，申請日2012-05-11