144119-12-0 / (R)-(-)-2-[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷的制備

背景及概述

手性催化和手性合成一直以來(lái)都是藥物合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，脯氨醇類(lèi)化合物就是一類(lèi)重要的手性試劑，可以用于羰基的不對(duì)稱(chēng)還原、羰基α位不對(duì)稱(chēng)烷基化以及羧酸的手性拆分。其中，二苯基脯氨醇常與硼類(lèi)化合物復(fù)合，形成CBS催化劑，廣泛應(yīng)用于不對(duì)稱(chēng)合成領(lǐng)域中手性配體與手性中間體的合成，具有巨大的市場(chǎng)潛力。(R)-(-)-2-[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷英文名稱(chēng)：(R)-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)diphenylmethanol，中文別名：a,a-二苯基-N-甲基-D-脯氨醇，CAS號(hào)：144119-12-0，分子式：C18H21NO，分子量：267.365。

制備

關(guān)于二苯基脯氨醇的合成方法，在國(guó)內(nèi)外有很多文獻(xiàn)報(bào)道，但是都要先后保護(hù)氨基和羧基，操作較為繁瑣，或者使用原料毒性較大的光氣甲苯溶液同時(shí)保護(hù)氨基和羧基。這些報(bào)道都停留在實(shí)驗(yàn)室合成階段，關(guān)于其適用于工業(yè)化生產(chǎn)的具體工藝在國(guó)內(nèi)外均未見(jiàn)報(bào)道。現(xiàn)以脯氨酸為原料，以毒性較小、操作方便的固體光氣為氨基羧基保護(hù)劑，以四氫呋喃做溶劑，再經(jīng)格氏試劑反應(yīng)，最后水解制得目的產(chǎn)物[1]。反應(yīng)方程式如下。

圖1 (R)-(-)-2-[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷合成路線(xiàn)圖

20g脯氨酸(0.174mol)、18g三光氣(0.061mol)與250mL無(wú)水四氫呋喃，加入到反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢瑁?～3h后，反應(yīng)體系澄清，TLC點(diǎn)板(茚三酮顯色)跟蹤反應(yīng)，確保脯氨酸反應(yīng)完全。將該反應(yīng)液冷卻到0℃，滴加適量三乙胺，控制溫度在0～5℃，TLC點(diǎn)板跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)完全，過(guò)濾除去三乙基氯化銨，得脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐溶液。將脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐溶液在低溫下滴入適量的溴化鎂格式試劑四氫呋喃溶液中，控制溫度在－5～5℃，滴加完后室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)完全后用1M濃硫酸淬滅格式試劑，過(guò)濾生成的硫酸鎂，濾液濃縮一半，析出二苯基脯氨醇硫酸鹽。產(chǎn)物用1mol/L的NaOH溶液和四氫呋喃的1∶1混合液溶解后，甲苯萃洗三次，收集甲苯層，干燥甲苯層，揮去溶劑，得二苯基脯氨醇的白色固體產(chǎn)物，在室溫下，將二苯基脯氨醇、鋅粉、磷酸二氫鈉加入到圓底燒瓶中，加入水和甲醛水溶液，室溫下反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，加入甲醇與濾液共同旋蒸后得白色固體(R)-(-)-2-[羥基(二苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷。

結(jié)果與討論

生成N-酰氯脯氨酸的反應(yīng)

該反應(yīng)，條件很溫和，在室溫時(shí)就能反應(yīng)，而且反應(yīng)終點(diǎn)很好判斷，原料脯氨酸不溶于四氫呋喃，所以一開(kāi)始反應(yīng)體系渾濁，產(chǎn)物N-酰氯脯氨酸溶于四氫呋喃，當(dāng)體系由渾濁變澄清即可判定反應(yīng)完全。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度在10～40℃，該反應(yīng)皆能發(fā)生，而且轉(zhuǎn)化率都很高，接近100%，但是不同的溫度下，反應(yīng)完全所需要的時(shí)間不同。這可能是因?yàn)槿鈿獾幕钚院軓?qiáng)，極容易與脯氨酸上的氨基反應(yīng)。為放大到工業(yè)化生產(chǎn)，從降低設(shè)備成本和操作成本考慮，選取室溫作為該反應(yīng)的溫度條件。

生成脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐的反應(yīng)

在第一步反應(yīng)中，生成了與產(chǎn)物相同當(dāng)量的鹽酸在反應(yīng)體系中沒(méi)有除去，考慮到工業(yè)化生產(chǎn)要降低設(shè)備成本和操作成本，所以第一步反應(yīng)的產(chǎn)物沒(méi)有提純，直接進(jìn)行下面一步反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)考察了三乙胺的用量，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間對(duì)合成脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐收率的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)n(三乙胺):n(脯氨酸)＜1.5時(shí)，脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐收率為0，也就是說(shuō)沒(méi)有產(chǎn)物生成，這可能是因?yàn)槿野穬?yōu)先與反應(yīng)體系中的鹽酸和少量過(guò)量的三光氣反應(yīng)了;當(dāng)n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5時(shí)，產(chǎn)物收率最高，為95%;當(dāng)n(三乙胺)∶n(脯氨酸)＞2.5時(shí)，產(chǎn)物收率會(huì)明顯降低。有文獻(xiàn)報(bào)道，脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐在堿性條件下，易發(fā)生聚合反應(yīng)，所以三乙胺過(guò)量，可能導(dǎo)致脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐開(kāi)環(huán)聚合，從而使產(chǎn)率降低。由于滴加三乙胺時(shí)，反應(yīng)體系會(huì)放熱，所以滴加三乙胺時(shí)控制反應(yīng)溫度為0～5℃，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)溫度高于40℃時(shí)，產(chǎn)物收率明顯降低，推測(cè)，高溫也能使脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐發(fā)生聚合。跟蹤反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)，當(dāng)n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5，滴加三乙胺時(shí)控制反應(yīng)溫度為0～5℃，滴完后繼續(xù)室溫?cái)嚢瑁?小時(shí)反應(yīng)完全。

生成二苯基脯氨醇的反應(yīng)

用色質(zhì)聯(lián)用跟蹤實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)該步反應(yīng)有很多副產(chǎn)物，而且反應(yīng)條件對(duì)收率影響比較明顯，結(jié)合初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果，采用響應(yīng)面優(yōu)化法，考察較為合適的物料比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響，從反應(yīng)機(jī)理上分析，格式試劑的用量對(duì)這個(gè)反應(yīng)確實(shí)至關(guān)重要。格式試劑在反應(yīng)中主要有三個(gè)作用:①將原料脯氨酸上羧基的碳氧雙鍵變成兩個(gè)苯基;②破壞內(nèi)酸酐鍵;③脫掉對(duì)脯氨酸氨基的保護(hù)。如果格式試劑用量不足，就無(wú)法同時(shí)起到這三個(gè)作用，最終導(dǎo)致產(chǎn)率降低。而且反應(yīng)過(guò)程中，不能保證絕對(duì)無(wú)水無(wú)氧無(wú)二氧化碳，所以格式試劑必須過(guò)量。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果上分析，n(格式試劑)∶n(脯氨酸)=6時(shí)，產(chǎn)率最高。反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率也有一定的影響，雖然格式試劑很活潑，但是要完全反應(yīng)，還是需要一定時(shí)間的，所以從實(shí)驗(yàn)結(jié)果上分析，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)率逐步提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)6h后，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，產(chǎn)率幾乎不變。

結(jié)論

找到了一條二苯基脯氨醇的合成路線(xiàn)，并確定了其最佳工藝條件為:n(三光氣)∶n(脯氨酸)=0.35，室溫反應(yīng)，生成N-酰氯脯氨酸，可以通過(guò)目測(cè)體系的澄清度簡(jiǎn)易判斷該步反應(yīng)的終點(diǎn);n(三乙胺)∶n(脯氨酸)=2.5，滴加三乙胺溫度為0～5℃，室溫反應(yīng)5h生成脯氨酸-N-羧酸內(nèi)酐;n(格式試劑)∶n(脯氨酸)=6，反應(yīng)時(shí)間為6h，反應(yīng)溫度為－5℃時(shí)生成二苯基脯氨醇產(chǎn)率最高。該反應(yīng)路線(xiàn)步驟簡(jiǎn)短、條件溫和、產(chǎn)率高，本文的研究為二苯基脯氨醇的工業(yè)化生產(chǎn)奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

[1]Hoogenraad M，Klaus G M，Elders N，et al．Oxazaborolidine media-ted asymmetric ketone reduction: prediction of enantiomeric excess based on cataly ststructure．Tetrahedron: Asymmetry，2004;15(3):519-523