147127-20-6/替諾福韋的二次升級，是策略還是真正意義上的改良型新藥？

近9000萬的HBV感染者，定義了我國為乙肝大國；基數龐大的HBV感染，導致了我國擁有全球近一半的肝癌患者；乙肝治愈性藥物臨床亟需，恩替卡韋占領市場多年；“4+7”的推出，HBV患者的用藥普及大幅度提高；2016年替諾福韋艾拉酚胺獲批上市，被譽為“當前最優”...那么，當前最優的替諾福韋艾拉酚胺都有哪些特點？可以撼動國內乙肝治療藥物市場？

1. 藥物基本信息

替諾福韋艾拉酚胺，又叫磷丙替諾福韋，原研公司為吉利德，一種核苷類逆轉錄酶抑制劑，是替諾福韋的前藥。與替諾福韋二吡呋酯（TDF）相比，本品具有更強的抗病毒活性，能更有效的進入淋巴組織。體外實驗數據顯示，TAF 25mg的抗病毒作用與TDF 300mg的抗病毒作用無明顯差異；同TDF比較臨床均達到了非劣效性主要終點。

起初，原研公司于2001年即啟動了對該化合物的開發；2004年由于“內部項目評估”，公司停掉了該項目（認為同Viread相比無優勢）；再6年后改變初衷，公司宣布發現了替諾福韋艾拉酚胺（來抵抗全球對Viread的專利挑戰）；2011年的醫學會議上公開了2003年的研究結果；2016年11月獲FDA批準上市（近10年FDA批準的唯一治療慢性乙型肝炎的新藥），商品名為Vemlidy?。

2017年歐洲肝病學會(EASL)更新《2017年歐洲肝病學會臨床實踐指南：HBV感染的管理》，首次將TAF與ETV、TDF并列為治療慢性乙型肝炎的首選藥物。2017年全球銷售額1.22億美元，2018年全球銷售額3.21億美元。

2. 單藥/復方~進入市場

2015年，10mgTAF同150mg埃替格韋、150mg藥物增強劑考西司他、200mg恩曲他濱組成復方，獲FDA批準上市，用于治療成人和體重至少25公斤兒童患者的HIV-1感染；TAF首次以藥物成分進入市場。

2016年，25mgTAF同25mg利匹韋林、200mg恩曲他濱組成復方，獲FDA批準上市，用于12歲以上且未接受過抗病毒治療的HIV-1感染者。

2016年，25mgTAF同200mg恩曲他濱組成復方，用于治療HIV-1感染的成人和青少年（≥12歲，體重≥35 kg）患者。

2016年，TAF以單藥形式獲FDA批準上市，用于慢性乙型肝炎成人感染者的治療。

2018年，10 mgTAF同800 mg達蘆那韋、150 mg考西司他、200 mg恩曲他濱組成復方，獲FDA批準上市，用于治療成人和青少年患者（12歲及以上，體重至少40公斤）的HIV-1感染。

2018年，25mgTAF同50 mg Bictegravir、200 mg 恩曲他濱組成復方，獲FDA批準上市，批準用于治療成人HIV-1感染。

3. 專利數據統計

吉利德作為原研公司，對替諾福韋艾拉酚胺的專利申請，分別請求保護了其通式化合物、具體化合物、鹽、制備方法和聯合用藥組合物，對該藥物形成有層次的保護。近年來全球對替諾福韋艾拉酚胺的專利申請統計，見下圖。

?化合物專利（2001年，WO0208241A2）

專利保護了化合物替諾福韋艾拉酚胺及富馬酸鹽。保護范圍不但包括鹽、互變異構體或游離堿及其通式化合物，還包括其藥物組合物和制備用于預防或治療腫瘤或病毒性疾病的藥物中的用途，其中病毒性疾病為HIV感染。中國的到期時間為2021年7月；美國到期時間為2022年5月（獲得了291天延長期）。

?晶型專利（2012年，201280039891）

專利保護了替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽及其晶體形式、組合物和用于治療HIV感染的用途。根據該專利申請文件記載，制備得到的替諾福韋艾拉酚胺半反丁烯二酸鹽中非對映異構雜質去除至小于起始濃度的1/10，與替諾福韋艾拉酚胺單反丁烯二酸鹽相比，具有更強的雜質去除能力，并且顯示出更好的化學和熱力學穩定性。該專利申請的創造性在中國發生爭議，在實審階段提出其不具備創造性于2016年12月2日被專利局駁回，申請人在2017年3月提交復審請求，目前處于復審階段。PS：同族專利在美國、歐洲、澳大利亞、日本和韓國等國家和地區均已獲得授權。

?制備方法專利（分案號200410097845）

專利保護了替諾福韋艾拉酚胺的制備方法，具體為權利要求1“一種使用烴氧基鎂的方法，包括將9-（2-羥基丙基）腺嘌呤（HPA）或9-（2-羥基乙基）腺嘌呤（HEA）、烴氧基鎂和被保護的對甲苯磺酰基氧基甲基膦酸酯反應。”該專利申請于2008年獲得授權，專利權期限至2021年7月20日。

?關鍵中間體制備方法（申請號201280048965）

專利保護了替諾福韋艾拉酚胺關鍵中間體的制備方法，該中間體為至少90％非對映異構體純的化合物。該專利申請文件中提供的方法可獲得較高產率，更容易操作，或使用成本和毒性更低。該專利申請于2017年獲得授權。

4. 國內注冊申報統計

通過同時搜索“替諾福韋艾拉酚胺”和“磷丙替諾福韋”，數據顯示：原研Gilead公司已經以化藥5.1類獲批進口（并獲得了國內優先審評）；國內藥企對該品種的仿制，僅有正大天晴藥業集團股份有限公司、江西青峰藥業有限公司2家公司以化藥3類申請了ANDA。

5. 小結

綜上：替諾福韋艾拉酚胺的推出，在藥效及安全性的基礎上，更多的為原研公司產品線的更新換代；專利方面，晶型專利的復審讓國內仿制企業看到了機會；

仿制申報，國內雖然僅有正大天晴和青峰藥業兩家對該品種進行了注冊申報，但許多企業的產品已處于待申報狀態；總的來說，替諾福韋艾拉酚胺從傳統意義上講，絕不是劣藥，但能否撼動恩替卡韋在國內乙肝市場的地位，還需要很多的鋪墊！

參考：

1.藥智數據庫

2. 專利

WO0208241A2/201280039891/200410097845/201280048965

3. CNKI數據