147245-92-9 / 醋酸格拉替雷的制備

【背景及概述】^[1][2]

多發(fā)性硬化綜合癥(Multiple sclerosis，MS)在臨床上是能夠發(fā)生在人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種自身型免疫性疾病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c，其發(fā)病率不僅在歐美等國家屬于高發(fā)性疾病，而且在我國青壯年人群尤其是三十歲人群中也比較常見，該類疾病發(fā)病的原因一般與人體自身的免疫調(diào)節(jié)紊亂相關(guān)。

醋酸格拉替雷，英文名稱為Glatirameracetate，是一種用于治療多發(fā)性硬化癥的的人工合成多肽混合物（M.M.Mouradain，Pharmacology& Therapeutics，98，245-255，2003）。醋酸格拉替雷（又稱共聚物-1）是一個由丙氨酸、谷氨酸、賴氨酸和酪氨酸組成的隨機聚合物。它的氨基酸摩爾比大約為0.392～0.462：0.129～0.153：0.300～0.374：0.086～0.100，平均分子量大約為4700～11000道爾頓。醋酸格拉替雷注射劑的專利權(quán)已于2014年5月24日到期，美國FDA于2015年4月16日批準首個通用名藥上市，由山度士公司(Sandoz)生產(chǎn)。

醋酸格拉替雷為梯瓦(TEVA)公司專利產(chǎn)品，最初于1996年l2月20日獲得FDA批準，用于在患有間歇復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化的患者中減少復(fù)發(fā)的頻率。多發(fā)性硬化被歸類為自體免疫性疾病。還已經(jīng)公開了將醋酸格拉替雷用于治療其它自體免疫疾病，炎性非自體免疫疾病，并且用于促進神經(jīng)再生和/或防止或抑制繼發(fā)變性，所述繼發(fā)變性可以接著原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生。此外，公開了將醋酸格拉替雷用于治療免疫介導(dǎo)疾病以及與脫髓鞘作用相關(guān)的疾病.臨床試驗中其最常見的不良反應(yīng)有注射反應(yīng)（注射部位皮膚紅腫痛癢等）、臉紅、血管舒張、氣短、胸痛等。

【適應(yīng)癥】^[3]

用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（MS）患者。

【規(guī)格】^[3]

注射：20 mg / mL，單劑量預(yù)充式注射器，白色柱塞

注射：40 mg / mL，單劑量預(yù)充式注射器，藍色柱塞

【用法用量】^[3]

僅適用于皮下注射； 劑量不可互換，每日20 mg / mL，每周三次，使用前讓溶液溫熱至室溫。

【藥理作用】^[3]

醋酸格拉替雷主要藉由調(diào)控多發(fā)性硬化癥患者體內(nèi)的免疫進程以達到治療的目的。進入體內(nèi)后，醋酸格拉替雷與免疫系統(tǒng)內(nèi)的調(diào)控因子結(jié)合并進入中樞神經(jīng)，透過一連串的免疫作用扭轉(zhuǎn)多發(fā)性硬化癥患者其自體免疫進程；亦即刺激有害或前發(fā)炎性的T細胞轉(zhuǎn)換為有益的或抗發(fā)炎的T細胞。醋酸格拉替雷可直接作用於神經(jīng)細胞損傷部位并直接減少發(fā)炎情形。這些效益都有助於減少多發(fā)性硬化癥患者其復(fù)發(fā)率，以及有效降低其進一步的損傷。
【藥代動力學】^[3]

在人（健康志愿者）和動物中進行的藥代動力學研究中獲得的結(jié)果：皮下遞給藥大部分患者治療劑量局部水解。醋酸格拉替雷可以通過醋酸格拉替雷反應(yīng)性抗體識別更大的醋酸格拉替雷片段。注射材料的一部分（完整或部分水解）進入淋巴循環(huán)，使其能夠到達區(qū)域性淋巴結(jié)，并且一些可以完整地進入體循環(huán)。

【不良反應(yīng)】^[3]

最常見不良反應(yīng)（≥10％，≥安慰劑≥1.5倍）為：注射部位反應(yīng)，血管擴張，皮疹，呼吸困難和胸部疼。

【注意事項】^[3]

注射后立即反應(yīng)：潮紅，胸痛，心悸，心動過速，焦慮，呼吸困難，喉嚨收縮，和/或蕁麻疹，可在注射后數(shù)秒至數(shù)分鐘后發(fā)生，通常是短暫的；可能發(fā)生脂肪萎縮和皮膚壞死。

【制備】^[5][4]

方法1：一種合成醋酸格拉替雷的方法，包括如下步驟：

1）在極性非質(zhì)子溶劑中，在引發(fā)劑存在下，聚合L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-γ-芐酯、L-ε-三氟乙酰基-賴氨酸的N-甲酸酐（NCA），以形成受保護的格拉替雷；

2）將酸加入到步驟1）中形成的受保護的格拉替雷中，脫除芐基，以形成三氟乙酰基格拉替雷；

3）將1M哌啶水溶液加入到步驟2）中形成的三氟乙酰基格拉替雷中，脫除三氟乙酰基，以形成格拉替雷粗品；

4）經(jīng)透析純化獲得醋酸格拉替雷

方法2：一種醋酸格拉替雷的制備方法，包括如下步驟：

S1、制備四個氨基酸NCA單體，分別為丙氨酸單體、賴氨酸單體、酪氨酸單體和谷氨酸單體；其化學式依次如下：

S2、以四個氨基酸NCA單體為原料，制備白色紙狀固體Polymer-1；其化學式為：

S3、以步驟S2得到的制備白色紙狀固體Polymer-1，制備白色固體Polymer-2，其化學式為：

S4、制備醋酸格拉替雷，在10L反應(yīng)瓶中加入80.0g的Polymer-2、4L的水和250mL的哌啶，氬氣保護，23-25℃避光攪拌反應(yīng)24小時，得到淺黃色反應(yīng)液；反應(yīng)液過濾，選擇3KDa 膜包，依次堿液、去離子水清洗膜包；將反應(yīng)液通過超濾設(shè)備濃縮至700mL，加入去離子水700mL稀釋，再超濾至反應(yīng)液體積為700mL，循環(huán)超濾至體系的pH值為10～11；將反應(yīng)濃縮液轉(zhuǎn)移到1L反應(yīng)瓶內(nèi)，攪拌下，加入乙酸調(diào)節(jié)體系的pH值為3.0，攪拌一小時；將反應(yīng)濃縮液再通過超濾設(shè)備，用去離子水洗濾，直至反應(yīng)液的pH值至5.0-6.0；濾液分裝，凍干，得到白色絮狀固體即醋酸格拉替雷；其化學式為：

【主要參考資料】

[1] 戴榮歡；鄧興建；李國弢；顏攜國；陶安進；袁建成.一種醋酸格拉替雷注射液的制備方法.CN201610513675.5，申請日2016-06-30

[2] 夏訓(xùn)明. 多發(fā)性硬化癥藥物 Copaxone 專利到期, 首批通用名藥獲準上市[J]. 廣東藥學院學報, 2015 (3): 371-371.

[3] 注射用醋酸格拉替雷說明書

[4] 李國弢；向闖南；馬亞平；袁建成.一種合成醋酸格拉替雷的方法.CN201310350238.2，申請日2013-08-12

[5] 王波；萬家強.一種醋酸格拉替雷的制備方法.CN201610953974.0，申請日2016-11-03